药物体内与体外研究评价方法及其相互关系
余年寄山水
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2020年07月28日 19:08
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论文 关键词 生物药剂学分类系统溶出度生物利用度生物等效性体内体外相关性 毕业论文
论文 目的 综述药物体内体外研究评价方法及其相互关系 方法 分析评述国内国外相关 文献 结果 通过综述国内外溶出度研究的基本方法和生物利用度的评价方法可知,研究某个药物制剂的体内体外相关性的目的，在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准，和用作制剂批量生产时的质控指标 结论 对于具有良好体内体外相关性的药物，通过测定体外溶出度可以预测药物的体内生物利用度. 论文代写
KEY WORDS: Biopharmaceutical classification system; dissolution bioavailability; bioequivalence; in vivoin vitro relationship 代写论文
ABSTRACT OBJECTIVE: To summarize the research and evaluation methods between in vivo and in vitro of drugs and thEir relationships; METHODS: To analyze the domestic and overseas relative literatures; RESULTS: Known by summarizing the basic research and evaluation methods of dissolution and bioavailabilitybioequivalence, the aim of researching the IVIVC is to set up the invitro quality standard which can illustrate the bioavailability and the QC between batch and batch in production; CONCLUSION: The dissolution results of drugs can predict it’s bioavailability if the relationship between invivo data and invitro metric is fine. 毕业论文网
1、前言 论文代写
众所周知，口服或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂和混悬剂等。在制剂开发中为了缩短科研开发时间优化处方，通常会通过对体内与体外试验获得的数据进行分析，研究它们之间的关系。体内外相关性如果很好，那么体外溶出度的数据就可以较好地反应其体内的吸收行为。通过体内体外相关性Invivo invitro Correlation或Invivo invitro Relationship，IVIVC或IVIVR研究实质就是想建立评价体内的体外方法，为了使制剂开发者利用最少的人体试验获得的试验结果得到最佳的制剂，同时最终达到应用体外溶出度的试验数据代替人体生物等效性试验的研究。 毕业论文
早在上个世纪7080年代，体内体外相关性IVIVC或IVIVR的基本定义已经被建立。国际药学联合会、美国药典委员会和美国FDA和欧洲医药评价署等均对IVIVC的定义进行了提议。FDA定义IVIVC作为具有可预期的数学模型，描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系，如血药浓度、药物体内吸收量。IVIVC是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学
一药动学变化情况关联起来，它是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数。研究某个药物制剂的体内体外相关性的目的是为了建立一个可以说明或建立药物生物利用度的体外质量标准，用于制剂批量生产时的质控指标。在实际工作中，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义[8]。本文就体外溶出度测定和体内生物利用度等应用方法加以综述。 论文网
2、生物药剂学分类系统Biopharmaceutical Classification System，BCS 论文网
为了更好的理解溶出度与生物利用度的关系，先介绍一下什么是生物药剂学分类系统。生物药剂学分类系统Amidon 1995是根据药物的水溶性和膜通透性来划分的药物类型系统。药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量测定的。在pH1.0～7.5范围欧洲医药评价署规定的范围是pH1.0～6.8，37±0.5℃，药物的最高剂量可溶解在不超过250ml水中，定义为高溶解性的药物，否则被定义为低溶解性的药物。药物的膜通透性是口服药物制剂与静脉注射参照剂量或肠灌注平衡剂量研究结果进行对比肠灌注平衡剂量可采用人体肠灌注、动物在体或原位肠灌注、人或动物离体肠组织体外膜通透性试验、体外单层上皮细胞如Coca2细胞或TC7细胞膜通透性试验等实验方法进行测定。如果药物在肠道的吸收程度不少于90％，则药物被定义为高膜通透性。 代写论文
速释制剂通常是指其在0．1N盐酸或模拟胃液、pH4.5的缓冲液、pH6.8缓冲液或模拟肠液中，使用药典规定方法进行测试，30分钟内溶出不低于标示量的85% 的药物。事实上在不同情况下，胃平均排空时间差异较大，在空腹情况下为1520分钟。因此在0.1moll盐酸溶液中在温和实验条件下15分钟溶出85%的处方，可保守的认为其具有较好的生物利用度。但如果溶出慢于胃排空速度则建议在不同溶出介质条件下考察不同时间点的溶出度情况。对于BCS中的第二类药物来说，药物的溶解度是药物吸收的限速因素，需要在不同溶出介质中考察其溶出情况 对于BCS中的第三类药物来说，药物的膜渗透性是其吸收的限速因素，其依赖于药物的溶出和肠转运的相对速率 对于BCS中的第四类药物来说，由于其低溶解性和低渗透性，其存在明显的吸收问题。 论文网
根据药物的水溶性和膜通透性，BCS将药物分为四类，其分类方法见表1 各分类中所包含的药物实例见表2。 毕业论文
表1、生物药剂学分类系统分类表 论文网
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表2、生物药剂学分类系统中各分类的代表药物表[10] 代写论文
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BCS的建立是在大量的体内体外实验数据的基础上的，对药物的研究开发中很具有一定的指导意义。从BCS的分类依据上可以看出体内与体外的试验结果并不一定存在因果关系，也就是说体外溶出行为较好，不能代表体内吸收就好，反之亦然。基于所获数据，FDA定义了描述体内外联系的三种水平模式，对其评价分析方法进行了说明。基于此三种水平模式，在IVIVC评价中用到的各种参数如表3。 论文网
表3、IVIVC评价参数对比表 [5][6][7][8] 毕业论文网
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水平A模型所描述的体内体外相关性通常是一种线性关系，体现的是体外溶出速率与体内吸收速率的点对点的关系。为了获得体内体外点对点的联系，通常在进行体内试验的时候要求受试者空腹，以期能获得较为准确的体内吸收数据，描绘体内的吸收过程 体内数据依赖于血药浓度曲线，不同给药途径具有不同的吸收现象，血药浓度曲线上能反映药物进入血液的程度和速率，而这些又依赖于所服制剂的剂型、活性成分的性质及其药物在不同实验个体间的差异。因此仅仅依赖体外的释放行为并不能代表实际的体内的吸收行为，因为体内环境复杂。与体内研究结果比较，则显示出体外的溶出行为缺少一定权威性。 毕业论文网
水平B模型描述了应用统计矩分析的数学原理，建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间的关系，但是应用此种分析相关性的方法并不能真实的反应体内的血药浓度水平曲线，因为大量的不同的体内的血药浓度水平曲线将产生相同的平均滞留时间值。 毕业论文网
水平C模型对IVIVC的建立是在体外溶出参数与体内药代参数之间的单点联系，例如t50%和一定时间的溶出百分量与AUC、Cmax和Tmax之间的关系。但此种分析方式不能描绘出血药浓度时间曲线的整体轮廓。在实际操作中，通常依据试验情况进行选择或联合应用进行分析。 毕业论文网
上文对评价体内体外相关性的方法进行了简单介绍，接下来将在生物利用度生物等效性的意义、试验方法等及溶出度的意义、试验装置和溶出介质等方面作详细介绍。 论文网
3、生物利用度生物等效性BioavailabilityBioequivalence，BABE 代写论文
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速率和程度没有明显的差异。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标。而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度和生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法是一样的，都是为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性。 代写论文
3.1进行BABE研究的意义 毕业论文
药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运
到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身作用，但是作用部位的药物浓度和血液中药物浓度之间存在一定的比例关系，也就是由于这种关系的存在，因此实验中可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速率的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床 治疗 效果，以评价制剂的质量。生物利用度是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速率的指标，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的制剂进入临床使用的时候，生物利用度的测定显得至关重要。鉴于药物浓度和治疗效果相关，对于同一受试者，相同的血药浓度时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立生物等效性。BA BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。 论文网
3.2研究BABE的方法 论文网
BE 研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立的等效性，BA 研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的不同，因此在某些设计和评价上有一些不同，目前推荐的BABE研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列 药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下 毕业论文网
3.2.1 药代动力学研究 毕业论文网
所谓药代动力学研究即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物样本如全血、血浆和血清或尿液中药物浓度，获得药物浓度时间曲线Drug ConcentrationTime curve来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据分析处理，得出与吸收程度和速率有关的药代动力学参数如曲线下面积AUC、达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。 论文代写