慢性乙型病毒性肝炎免疫耐受的机理与治疗现状
排比句造句-清明节安全教育
2011年8月第l3卷第4期
August 2011,Vo1.13,No.4
湖北中医药大学学报
Journal of Hubei University of C
hinese Medicine ・73・
慢性乙型病毒性肝炎免疫耐受的机理与治疗现状
殷小兰
(广西壮族自治区柳州市中医院消化内科,广西柳州545000)
关键词:病毒
性肝炎;乙型;免疫耐受;治疗
中图分类号:R512.6n 文献标识码:A 文章编号:1008
-987X(2011)04-0073-04
免疫耐受是机体免疫系统接触某一抗原后形成的特异性
无应答状态,是免疫应答的一种重要类型 。目前,多数学者
认为HBV感染慢性化的主要
机制是宿主对HBV各种抗原产生
1.3 HBV感染PBMC
HBV可感染PBMC以及
淋巴结、脾、骨髓等免疫活性组织
细胞,并表达病毒抗原,特异性CTL通过MHC—I类限制性途
径识别并杀伤未被感染的T细胞,也可和可溶性HBV抗原结合
而被特异性细胞毒T淋巴细胞
(cytotoxic T lymphocyte,CTL)识
别和破坏,致抗原的提呈功能减弱,
相关抗体及免疫活化分子产
生不足,致HBV感染慢性化。PBMC的HBV感染是由于骨髓
不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受。HBV感染机体
后,机体免疫强度的高低,可能成为决
定急性自限性感染或慢
性感染的标志。成人、儿童、幼儿感染HBV后分别有5%、
30%
、95%的患者成为慢性乙型肝炎病毒感染者。免疫耐受与
机体免疫系统发育成熟程度有关,成熟程度
是决定HBV持续感
染的重要因素 。笔者就近年来国内外对于慢性乙型肝炎
造血干细胞的
感染引起 携带HBV的骨翻细胞有可能在分裂
过程中把HBV传给子代细胞,从而使PBMC“先天
性”感染了
HBV。
(CHB)的免疫耐受机理的研究及中西医结合治疗作一综述。 1宿主因素
1.1新生期感染HBV与免疫耐受
I.4 HBV感染免疫细胞
免疫耐受也可能与免疫细胞受到HBV感染有关。对HBV
疫苗无应答的慢性HBV感染母亲所生的
新生儿,多数出生时在
有研究表明,新生期感染HBV转为慢性乙型肝炎的比率为
95%
。多数学者认为,HBV可以经胎盘传染胎儿。胎儿免
疫系统尚未发育成熟,体内HBV特异性T细胞
因阴性选择而导
致克隆消除。通常这被认为是“中枢免疫耐受”。此为胎儿感
染HBV慢性
化的主要原因。但新近一些研究对此提出质疑,有
PBMC中就可检测到HBV基因组,其中只有部分
新生儿血清中
检测到HBV—DNA,对疫苗应答者中PBMC中无一例检测到
HBV—D
NA。进一步研究发现,对HBS无应答是特异性的,故
研究者认为不应答的原因很可能是由HBV感
染PBMC所致 。
1.5 CTL与PD一1
实验表明,宫内接触HBeAg的小鼠未对
HBV核心基因产物形
成免疫耐受。
1.2 Th,/TH 细胞失衡
HBV感
染慢性化的原因与HBV特异性细胞毒T淋巴细胞
(cytotoxic T lymphocyte
,CTL)的反应密切相关。多数学者研究
认为,感染早期乙型肝炎患者体内CTL应答的强度和质量
决定
感染的发展方向。在慢性感染时,HBV特异性CTL应答的数量
-I1l是机体一类
重要的免疫调节细胞,根据其产生细胞因子
的不同,可分成Thl、TH2、Tho三类。 1主要产
生IL一2,IFN一
仅,TNF—B等细胞因子,增强细胞免疫应答。TH2主要产生IL
一
和质量均大为降低。Shimizu等 报道在HBV转基因小鼠中,
CTL对HBsA
g的耐受主要原因是T细胞无能和免疫忽视而不
是T细胞耗竭和清除。但在HBV感染的黑猩猩中,特
异性
4、IL一5,IL一6及IL一1O细胞因子,辅助B细胞分化成为抗
体产生细胞免
疫,与体液免疫相关。Tho是Th ,TH:的细胞前
体,可在不同的信号刺激下分化成为 。或T
H:细胞。TH。细
CD。T细胞耗竭最终导致了急性HBV感染向慢性化转变。因
此,H
BV持续感染中,CTL数量和功能的双重异常可能是发生
免疫耐受从而导致感染慢性化的重要原因。
胞可增强机体的细胞免疫应答功能,有利于清除病毒,但同时
与肝细胞的炎症损伤相关联。
第一军医大学姜荣龙等 对慢
性HBV感染者的外周血单个核细胞(PBMC)中cD T细胞内 <
br>的IL一4和IFN一俚表达进行分析,结果发现,PBMC中随着肝
细胞程序性死亡受体l(
programmed cell death 1,PD一1)是
近年来新发现的免疫共抑制分子,
能够显著抑制T细胞反应,
组织炎症活动的加剧,Thl细胞比例明显增加,而TH:细胞的比 例无明显差异,但较之对照组明显升高,提示TH 细胞与HBV
感染的慢性化相关。
作者简介:殷小兰(1976-),女,柳州市中医院消化内科主治医师。
调节T细胞免疫应答,属于
CD28/B7家族成员,其配体为PD—
L1和PD—L2。活化T细胞表面的PD一1受体可通过
与配体
PD—L1(或PD—L2)结合,限制或终止T细胞发挥功能 。这
・
74・ 湖北中医药大学学报 2011年第l3卷第4期
说明病毒感染诱导PD—l和
PD—L1表达升高可能是慢性持续
3免疫耐受的中医机理
感染时发生免疫耐受的重要原因
。
1.6树突状细胞(dendritic cell,DC)
0p等 研究发现在HBs
Ag存在的情况下,细胞因子诱导
mDC成熟时.更容易产生致耐受性DC表型。同时他们发现 HBV和HBsAg都能抑制mDC表面共刺激分子CD加、CD o和
CD 的表达,并且降低
DC刺激T细胞增殖及产生IFN— 的能
力。他们通过体外刺激试验还发现HBV还能够抑制mDC
分泌
IL—l2,IL—l2是诱导Th0向 细胞分化的细胞因予,对于细
胞免疫应答具
有重要意义。因此,DC在HBV感染时的功能和
数量异常,导致T细胞增殖衰竭,HBV特异性CT
L免疫应答受
损,不能有效清除人体内HBV,从而诱导HBV感染后的机体免
疫耐受。
1.7 CD4 CD25 调节细胞
CD4 CD25 调节细胞(regulatory
T cell,Try)是近年来发现
的一种新型免疫抑制性调节细胞,1995年由Sakague
hiot首次报
道。慢性HBV感染以对HBV的低免疫应答为特征,而Treg能
抑制T
细胞增殖及效应功能,故其数量和功能的改变可能与
HBV持续感染相关 …。
1.8其他
因素
多数学者研究认为,感染早期HBV特异性T细胞应答的强
度和质量决定感染的发展方
向。急性HBV感染病人可建立强
烈的、多特异的CTL应答,慢性HBV体内缺失或仅有很微弱的
CTL应答,可能系因为感染早期高病毒量致HBV特异性CTL
耗竭或在高浓度的胞膜抗原
作用下处于麻痹状态,致HBV感染
慢性化。另外,HB V可通过逆转录酶作用,使其病毒DNA与
宿主细胞染色体整合,或以cDNA形式作为细胞核内的附件而
长期潜伏于细胞内,导致H
BV表达的免疫原性杭原减少,从而
逃避宿主免疫应答 。
2病毒因素
2.1
病毒变异与免疫耐受
尽管体内存在针对多种HBV抗原的CTL反应,但是HBV
仍能持续
感染,其原因在于HBV基因易于突变,当HBV基因变
异时,病毒~方面通过表达的变异抗原抑制C
TL对靶细胞的识
别、活化、杀伤。变异抗原与HLA或TCR结合活性下降或使其
空间结
构发生改变,致使变异抗原不仅不能活化T细胞,而且
可占据TCR位点,产生对野生型抗原识别的“
拮抗作用”,引起
T细胞对靶抗原的免疫耐受,与TCR结合的具有拮杭作用的变
异抗原称
为“变异肽配体”。另一方面,由于病毒基因组上细胞
因子反应序列变异,使病毒能够耐受细胞因子的
抗病毒作
用㈦。
2.2感染肝外部位与免疫耐受
研究发现在转基因鼠研究中发现
,上述部位由于微血管屏
障的存在,提供了一个潜在的病毒库,通过持续性释放病毒,反
复
感染肝细胞等致感染慢性化 。
中医认为免疫耐受的产生有两方面的原因 。外因是乙
肝病
毒的入侵,内因是胎、婴、幼儿期机体正气不足,外邪入侵后
损伤先天之本一肾精、肾气。HBV为“
疫毒”,是一种湿热性邪
毒,具有传染性。当人体感染HBV后,疫毒即损伤正气,正气亏
虚,阳气不振,抗邪无力,正不胜邪,正邪不能相争,疫毒内蕴不
能外达或清除。尤其是母婴传播,或
自幼感染疫毒者,损伤肾
气,以致先天受损,后天不足,正气无力抵抗邪气,若长久侵蚀和
隐袭人体正气,遂致变生他病。遵循中医学正邪理论,CHB的
免疫耐受机制似可判定为正虚邪实,正
不胜邪,势均力敌,势不
两立所形成的相持状态。正即正气,包括了人体的肾气、阳气和
抗
病能力,亦即现代医学所说的免疫力或免疫功能。邪即邪气,
泛指一切致病因子,针对HBV来说是湿
热性疫毒,亦可称邪毒
或湿热邪毒。HBV感染所致免疫耐受,便是人体正气不胜疫毒
侵犯
所引发病变的相持阶段,也是疫毒不易清除的重要阶段和
主要原因。
4西医治疗现状 Bruch等 进行了一个多中心随机对照研究,比较IL一2
联合IFNa一2b与IFNa一
2b单药对CHB的疗效,结果显示其在
HBV DNA清除、HBeAg血清转化等方面未见明显优
越性,并出
现一些副反应,且目前认为IL一2在CHB治疗中的作用尚不肯
定。HBsA
g疫苗可以减少CHB患者HBV的复制,但近期一些
研究认为重组HBV疫苗对CHB免疫耐受期及
慢性HBV携带
者并未显示其有效性.DNA疫苗可以有效地诱导机体CTL细胞
免疫应答
,DNA疫苗在体内可持续表达,免疫效果好,维持时间
长,但其应用中引起人们较多争议的问题是:
外源DNA是否会
与宿主细胞基因组整合从而引起畸变,是否会诱导自身抗DNA
抗体的产
生等。DC疫苗是目前已知体内功能最强的APC,能
够活化初始T细胞,在打破机体的免疫耐受中,
增强特异性的
DC介导的免疫反应就有可能终止慢性HBV感染。而中医药在
这方面显示了
~定的优势。
5中医药治疗现状
中医中药对乙肝的治疗主要是“扶正祛邪”。正,即正气,
就是人体免疫力,扶正,即调节机体免疫力;邪,即邪气,就是感
染人体的病毒,祛邪,即
抗病毒,抑制病毒发展。不少中药具有
良好的扶正作用,能够提高机体免疫功能,抑制HBV复制,具
有
改善微循环,抗细胞变性坏死及促进肝细胞再生的作用 。中
药的优势在于作用缓和持久
,具综合调节作用,而且副作用少。
现代免疫学认为,当机体对某种抗原的刺激处于免疫耐受状态 <
br>时,仍能保持对其他抗原的正常免疫应答能力,中医药扶正解毒
及其方药有可能作为一种其他抗
原的刺激,诱导特异性免疫因
子,激活免疫应答能力,使之正邪相争,鼓舞正气,抵抗邪气。扶 正解毒理论可指导慢性HBV感染全过程的治疗,但主要是用在
正不胜邪阶段中,以清除免疫耐受
。扶正的中药能从益气、助
阳、补肾、健脾、滋阴和养血诸方面增强和调节机体免疫功能,益
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Journal of Hubei Univemity of Chinese Medicin
e
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气如黄芪、党参、黄精、灵芝、红参等;助阳如
肉桂、桂枝、淫羊
藿、仙茅、肉苁蓉等;补肾如巴戟天、菟丝子、枸杞子、五味子、冬
6中
西医结合治疗
目前中西医结合治疗多以胸腺肤及干扰素为主,配合中医
辨证治疗,在临床上
已有报道。如周大桥 ‘。用 一干扰素联合
乙肝三号膏颗粒剂治疗CHB,H BeAg,HBV—
DNA转阴率分别
为63.3%和60%。欧阳亮 用胸腺肽联合叶下珠肝片治疗
CHB,
并设对照I组(胸腺肽),对照Ⅱ组(叶下珠肝片),3个月
虫夏草等;健脾如茯苓、白术、山药、薏
苡仁、扁豆等;滋阴如麦
冬、玄参、天冬、生地、鳖甲等;养血如当归、阿胶、白芍、何首乌、 龙眼肉等。对于清除HBV具有解毒作用的中药,除抑制病毒复
制外,如使用得当尚可保护肝脏,
以减少因免疫效应的过度增
强而可能发生某种程度的正常肝细胞损伤 。根据慢性HBV
感
染免疫耐受病因、病机的特点,有下列几种解毒治法和药物
后,对照I组、对照II组、治疗组有效率
分别为42.8%,53.8%,
85.7%。金海燕等 用乙肝疫苗、聚肌胞、猪苓多糖并口服解
瘀通络肝炎口服液治疗CHB,H BeAg,HBV—DNA转阴率分别
供临床选择、配合
使用。清热解毒如金银花、虎杖、半枝莲、白花
蛇舌草、紫草、水牛角等;清热化湿解毒如土茯苓、苦
参、茵陈、垂
盆草、黄芩、黄连等;升阳解毒如升麻、葛根、柴胡等;虫类解毒(
又称以毒
攻毒)如蜈蚣、土鳖虫、蜂房、全蝎等;通便解毒如大
黄、枳实、莱菔子、郁李仁、火麻仁、番泻叶等
;化瘀解毒(有血
瘀、痰瘀之分)如丹参、赤芍、桃仁、川芎、红花、泽兰、贝母、胆南
星
、海浮石等。使用以毒攻毒的药物,对清除免疫耐受至为重
要,但目前国内外学者对此认识不一。 <
br>从中医脏象理论分析,肝与。肾的关系更为突出和重要,肝
主血,肾主精,精与血相互滋生相互
转化,精能生血,血能化精,
“精血同源”,亦即肝肾同源。《医宗必读》谓:“东方之木,无虚 <
br>不可以补,补肾即所以补肝。”王旭高在《西溪书屋夜话录》中提
到的治肝三十法:柔肝、养肝
、补母、补肝等,其中均用补肾之药,
如:菟丝子、山萸肉、何首乌、生地、枸杞、牛膝、肉苁蓉等。
傅大
明 等认为免疫活性细胞来源于骨髓的干细胞,而中医认为主
骨生髓,故免疫活性细胞
的生成与中医肾有关,选用既有补肾
作用,又对HBsAg有实验性抑制的桑寄生、旱莲草、桑椹子为
主,佐以清利湿热药物组成贯桑合剂(贯众、蚕砂各15g,桑寄
生、桑椹子、虎杖各20
g,旱莲草30g),随证加减,HBsAg转阴率
为65.7%。临床研究证实:应用调整机体免疫
功能的补肾药,
对于于改变HBV的抗原抗体系统具有一定作用,并对HBsAg
和HBe
Ag的阴转有肯定的近期效果。现代医学研究证明:肾气
的盛衰和胸腺的发育、衰退、萎缩在时间上非
常一致,因而肝肾
与机体免疫功能相关,补肝肾就是扶正固本,能提高机体的免
疫功能,促
进疾病向好的方面转化。由此可见,滋养肝肾法具有
免疫调控和抑制肝炎病毒复制的作用。中医药在改
善患者临
床症状方面疗效明显,并且在辨证论治和整体观理论的指导
下,在调整机体的整体
功能状态方面显示了优势,通过多种中
药的合理配伍,实现整体的综合调节且副反应少。大量研究表
明,中医药不仅能直接对抗病毒,更能通过调整机体内部细胞
免疫和体液免疫,间接起到综合
调整作用,使紊乱的机体状态
逐渐趋于正常。
中医外治穴位埋线治疗已经明确有明显的免疫
调节作
用 。穴位埋线疗法寓粗针透穴、放血、穴位注射、组织疗法于
一
体,具有
“以线带针”的长效针感治疗效果,可避免长期针刺
对局部的不良刺激和反应。由于肠线长期持续刺激
穴位,可提
高穴位的兴奋性与传导性,具有止痛、解痉、调和气血、疏通经
络、扶正祛邪、
平衡阴阳,调节机体有关脏腑器官功能趋于平衡,
达到良性、双向性调整作用 。
为75%
和79.2%。中西医结合治疗CHB是我国独特的治疗方
法,最大的优势是中医的辨证结合西医的辨
病,以现代科学理论
阐明中医药治疗乙肝的机理,在中医药理论的指导下,充分利用
现代科
学技术,精心设计治疗方案,通过调整机体内部细胞免疫
和体液免疫,间接起到综合调整作用,使紊乱
的机体状态逐渐趋
于正常。
7存在的问题及展望
综上所述。HBV感染后在机体
内形成免疫耐受的机制十分
复杂。并不是单一因素作用的结果,细胞免疫无应答性宿主、
C
TL耗竭、.I'}l细胞应答缺陷、APC和Treg数量、功能异常以及某
些重要免疫分子等可能
在诱导机体对HBV免疫耐受过程中都
发挥着不同的作用。要打破慢性无症状HBV携带者和慢性乙
型肝炎患者体内产生的免疫耐受,使有效的抗HBV免疫应答得
以恢复,从而降低病毒载量,
乃至彻底清除病毒,还有很长一段
路要走。中西医结合治疗CHB是我国独特的治疗方法,目前的 <
br>中西医结合治疗多限于简单的药物联合应用,尚未发挥出潜在
的优势。在生命科学进入“后基因
组”时代的今天,中西医结合
面临巨大的挑战和机遇。基因芯片检测技术正逐步发展,可有
助于进一步在诊断、防治等多方面,从分子生物学角度,即基因
多态性的角度进行整合,必将使CHB
的治疗取得新的突破。
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2011年8月第13卷第4期
August,2011,Vo1.13,No.4
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【高教研究】
以精品课程建设为契机促进针灸学学科全
面发展
孔立红 ,陈邦国 ,孟培燕 ,梁凤霞 ,周华 ,徐珉 ,曾晓玲 ,沈峰 ,廖正微 <
br>(I.湖北中医药大学针灸骨伤学院,湖北武汉430061,2.湖北中医药大学网络与教育技术中心,
湖北武汉430065)
关键词:精品课程;针灸学;学科建议;教学;教材
中图分类号:
R245 文献标识码:A 文章编号:1008-987X(2011)04-0076-03
国家
精品课程是指具备一流教学队伍、一流教学内容、一 近五年来,我们扎扎实实地做好了如下几项工作:一是引进
流教学方法、一流教材、一流教学管理等特点的示范性课程…。
博士2人,安排3名教师攻
读博士;二是在学校实施的“135工
2008年,我校《针灸学》课程被评为“湖北省省级精品课程
”;
程”中,确定4名中青年教师为培养对象;三是实施结对培养,
2010年,被评为“
国家级精品课程”;同年11月,又在中国教育
每名青年教师都安排1名老教师进行传帮带;选派4名
中青年
技术协会中医药专业委员会和全国中医药高等教育学会教育
教师到国内知名大学或发
达国家深造,如研修英语、进修临床、
技术研究会主持的第六届学术年会上,获得优秀课程一等奖。
学习《实验针灸学》的新技术和方法等。实施这些措施,较大程
在课程负责人王华教授的带领
下,我们借助课程建设,不断推
度地优化了骨干教师的知识结构,提高了教学水平和教学质量, 动学科建设,带动了整个针灸学科教学和科研工作的全面发
强化了双语教学能力,提高了科研水平
。课程组现有成员中,有
展。
博导3人,博士11人,硕士13人,基本上形成了一支结构
合理、
1加强教学和学术队伍建设
人员稳定、教学水平高的师资队伍。
努力构建
一支思想品德优良、基础理论扎实、教学科研能
2重视教材建设
力过硬、知识结构合理、老
中青结合并富有活力的教学队伍,是 教材建设是精品课程建设的关键环节。我们选用的教材是
精品课
程建设的基本保障。
王华教授主编的“十一五”国家级规划教材——《针灸学》 。
基金项
目:2010年度国家精品课程建设项目2010年国家级精品课程《针灸学》(教高函[2010]14号)。
作者简介:孔立红(1960一),女,湖北中医药大学针骨学院,医学博士、教授、硕士研究生导师
,主要从事针灸防治脑病的研究。
ion: possible immune escapemec
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