3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮合成工艺研究
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第４２卷第１０期
２０１４年５月
广州化工
Ｖｏ１．４２ Ｎｏ
．１０
Ｍ．ｄｖ．２０１４
Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮合成工艺研究
徐亮，黄承焕，杨尉
（中
山奕安泰医药科技有限公司，广东 中山５２８４３７）
摘要：３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５
一酮是生产合成阿瑞吡坦、福沙吡坦等药物的重要中间体。为简化工艺路线，降低
成本，提高收率。本
文的合成工艺采用的原料廉价易得，减少反应步骤，操作简单，避免了中间产物降解，各操作反应条件温和， <
br>优化了生产工艺，降低了成本等特点。其中醇解与环合两步反应合并为一锅法来完成，减少了溶剂用量，简
化了操作步骤，反应
的产物可以达到８５．３９％的收率，ＨＰＬＣ检测纯度达９９％以上，含量达９
９％以上，取得良好的效果，更加适合于工业生产。
关键词：３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一
酮；合成工艺；一锅法
中图分类号：Ｒ９１４．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—９６７７
（２０１４）０１０—００９８—０３
Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ
３一Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ一１，２，４一ｔｒｉａｚｏｌｉｎ一
５一ｏｎｅ
ＸＵ Ｌｉａｎｇ，ＨＵＡＮＧ Ｃｈｅｎｇ—ｈｕａｎ，ＹＡＮＧ Ｗｅｉ
（
Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｅｎａｎｔｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ
５２８４３７，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：３一Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ一１，２，４一ｔ
ｒｉａｚｏｌｉｎ一５一ｏｎｅ ｗａｓ ｏｎｅ ｋｉｎｄ ｏｆ ｍａｔｅｒｉａｌ ｔｈａｔ ｗａｓ ｕ
ｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ ｏｒ Ｆｏｓａｐｒｅｐｉｔ
ａｎｔ．Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｓｉｍｐｌｉｆｙ ｐｒｏｃｅｓｓ，ｔｈｅ ｃｏｓｔ ｗａｓ ｒｅｄｕ
ｃｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ，ｕｓｉｎｇ ｃｈｅａｐ
ｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｔｅｐｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｏ
ｔｈｅｒ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｐａｐｅｒｓ．Ｔｈｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ｗｅｒ
ｅ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ
ｓｉｍｐｌｅ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｗａｓ ａｖ
ｏｉｄｅｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ａｎｄ ｔｈ
ｅ ｃｏｓｔｓ ｗｅｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ．Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ，ｔｈｅ
ａｌｃｏｈｏｌｙｓｉ
ｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｏ ａ ｏｎｅ—ｐｏｔ ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｓｏｌｖｅｎｔ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ ｓｔｅｐｓ．
Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ｏｎｅ—ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｒｅａｃｈｅ
ｄ ｔｏ ８５．３９％．Ｔｈｅ ＨＰＬＣ ｐｕｒｉｔｙ ｒｅａｃｈｅｄ ｔｏ ９９％，ｔｈｅ ｃｏｎ
ｔｅｎｔ ｒｅａｃｈｅｄ ｔｏ ９９％，ａｎｄ
ｔｈｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ｗａｓ ｓｕｉｔａ
ｂｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：３一ｃｈｌ
ｏｒｏｍｅｔｈｙｌ一１，２，４一ｔｒｉａｚｏｌｉｎ一５一ｏｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｏｎｅ—ｐｏｔ
ｒｅａｃｔｉｏｎ
呲
３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮（３一Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔ
ｈｙｌ一１，
２，４一ｔｒｉａｚｏｌｉｎ一５一ｏｎｅ，ＣＭＴ）是近几年才开发的唑啉环的医 <
br>药中间体，其分子式为Ｃ Ｈ Ｃ１Ｎ Ｏ。３一氯甲基一１，２，４一三唑
更高。文献［８］
制备３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮方法中，
醇解与环合两步都是在甲醇溶液中进行，可将
醇解和环合合成
步来完成，可以避免了２一氯一１，１，１一三甲氧基乙烷在后处
理与保存
过程中分解。本文将重点研究优化文献［１０—１２］的方
一
啉一５一酮的主要用途是作为阿
瑞吡坦及福沙吡坦的合成中间
体 。Ｊ，在国外对３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮合成研
究成果较为显著。近几年，随着需求量的增多，３一氯甲基一
１，２，４一三唑啉一５一酮的
合成工艺的研究成为越来越热门的课
题。国内各医药公司为了提高产品利润，经过研发改良，均有 <
br>自己的廉价生产合成工艺。因此，对３一氯甲基一１，２，４一三唑
啉一５一酮的研究具有广泛
的发展前景。
专利文献［６—８］报道了合成２一氯一１，１，１一三甲氧基乙烷
法与一锅
法的工艺，使其更好地运用于生产。如图１所示。
、ＨＣＩ／ＭｅＯＨ
Ｉ６一
Ｎ
图１本文合成路线图
中间体合成３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮的工艺
，工艺
是以氯乙腈、甲醇为起始原料的合成方法，该工艺的优点在于
工艺简单，成本低，其
缺点在于合成的中间体稳定性差，在后
处理过程中容易分解变质。
专利文献［９］报道了以
氨基脲盐酸盐与苄氧基氯酰为初始
原料合成３一氯甲基一１，２，４一三唑啉一５一酮的合成方法，总
收率在５０％左右。其缺点在于反应的时间太长，成本过高；反
１ 实验方法
１
．１ 氯乙亚胺甲醚盐酸盐（２）的制备
在带搅拌的５００ ｍＬ的干燥的三口烧瓶内，投入１７０
ｍＬ溶
剂，１８．８７ ｇ（２５０ ｍｍｏ１）氯乙腈，８ ｇ（２５０ ｍｍｏ］）无水甲醇，将
反应液冷却至一１０℃，通入干燥的氯化氢气体，通人速度以反
应液温度不超过０℃为准，
约通人９．１３ ｇ（２５０ ｍｍｏ１）氯化氢，
通入氯化氢完毕后保持温度在０℃以下继续搅拌反
应１２ ｈ，反
应过程中会有氯乙亚胺甲醚盐酸盐析出。采取气相色谱对反应
液进行监控，
待反应结束后，抽滤，滤饼即是氯乙亚胺甲醚盐
应的污染大，且用到二氯亚砜挥发性和刺激性很大的物
料，对
安全、环境的保护上提出了很高的要求。
综合上述文献，文献［１０］报道的合成氯
乙亚胺甲醚盐酸盐
方法，该方法中的甲醇的价格比叔丁醇价格更低，生产安全性