上海大同大学-会计工作总结

中国肿瘤临床2013年第40卷第4期ChinJClinOncol2013,Vol.40 ,
239
微卫星不稳定性判断结直肠癌预后和预测化疗
疗效相关研究进展
刘锐
①
摘要
寿涛
①
周礼鲲
②
综述沈丽达
③审校
结直肠癌是一种常见恶性肿瘤，近年来，微卫星不稳定性与结直肠癌的关系成为判断结直肠癌预 后和预测化疗疗效
方面研究的一个热点。微卫星不稳定性在判断结直肠癌的预后及指导结直肠癌的化疗方 面有着重要作用。本文从微卫星不稳
定性的概念，与结直肠癌预后相关性，与各期结直肠癌氟尿嘧啶类药 物疗效间相关性等方面对微卫星不稳定性在结直肠癌中的
相关进展进行综述，旨在为临床上应用微卫星不 稳定性指导结直肠癌治疗方面提供相关依据。
关键词
结直肠癌微卫星不稳定性预后化疗
doi:.1000-8179.2013.04.015
Researchprogressofmi crosatelliteinstability'sjudgingprognosisand
re sponsetochemotherapyincolorectalcancer
RuiLIU1
,TaoSHOU
1
,LikunZHOU
2
,LidaSH EN
3
Correspondenceto:LidaSHEN;E-mail:ShenLi da2560@
1
2
3
DepartmentofMedicalOncol ogy,FirstPeople'sHospitalofYunnan,Kunming650032,Ch ina
DepartmentofDigestiveOncology,TianjinMedica lUniversityCancerInstituteandHospital,Tianjin30006 0,China
No.1DepartmentofMedicalOncology,TheThir dHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity,Kunm ing650118,China
Colorectalcancer(CRC)atellitein stability(MSI)isanimportant
Abstract
ablepro gresshasbeenachievedinthemanagementofCRCin
sisi sbetterforpatientswithhigh-MSI(MSI-H)ationshipbetw eenMSIstatusandresponsetoche-
udiesindicatethat thegoodprognosisofMSI-Hcolorectalcancerisweakenedb yfluorouracil.
Keywords:
colorectalcancer,mi crosatelliteinstability,prognosis,chemotherapy
结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是一种常见恶
性肿瘤，世界范围内的发病率位 居恶性肿瘤发病率
第4，癌症相关死亡率居第2位
［1］
。我国2005年CRC的发病率为26.8910万，位居恶性肿瘤发病率第4，死
亡率为12.8310万，位居第5位
［2］
。严重威胁着人们
的健康。结直肠癌的许多特性与某些遗传学改变相
关 ，为了使更多结肠癌患者得到更科学合理的治疗，
在不断的探索相关遗传指标来判断患者的预后和化疗疗效、指导患者的个体化治疗。近20年来相关分
子技术的飞速发展，也为相关指标的检测提供了 可
能性。近年来，微卫星不稳定性（microsatelliteinsta⁃
bility ，MSI）的相关临床和基础方面研究的文献呈逐
渐上升趋势。高度微卫星不稳定的结直肠癌患者较低度微卫星不稳定和微卫星稳定的患者具有更好的
预后；而微卫星不稳定性和结直肠癌患者化疗疗效
相关性的研究结果和结论不尽相同，多认为高度微
卫星不稳定的结直肠癌患者的良好预后会被氟 尿嘧
啶药物弱化。
1DNA错配修复系统和微卫星不稳定性
DNA错配修复（mism atchrepair，MMR）系统广泛
存在于生物体中，是细胞复制后的一种修复机制，起
维持DNA复制保真度，控制基因变异的作用。MMR
系统由MMR基因编码的一系列MMR蛋白组成。
MMR基因的突变或者修饰（如甲基化）可以导致
MMR蛋白的缺乏
［3］
。 微卫星（microsatellite，MS）是指
基因组中<10个核苷酸的简单重复序列，以两个 核苷
酸组成的重复序列最为丰富，重复次数为10～50次，
主要包括在基因的非编码区，其序 列短，多数<200
bp，其重复单位数量的改变可以引起相当高的多态
MMR相关基因异常导 致的MMR蛋白缺乏，从而不能
纠正DNA复制错误，由此产生MSI。因此，MMR蛋白
性。 简单重复序列的增加或丢失即被称为MSI。
作者单位：①云南省第一人民医院肿瘤综合治疗中心内科（ 昆明市061001）；②天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科；③昆明医科大学第三
附属医院肿瘤 内一科
通信作者：沈丽达ShenLida2560@

240
中国肿瘤 临床2013年第40卷第4期ChinJClinOncol2013,Vol.40,
缺乏是MSI 的标志之一。1997年美国国家癌症研究
所工作组（NationalCancerInstitut e，NCI）推荐通过检
测基因组上的5个微卫星位点（BAT-25，BAT-26，
［4］
D5S346，D2S123，D17S250）
的不稳定性来判断微卫
Koopma n等
［10］
对820例晚期CRC患者进行研究，提示
的患者为dMMR；Brau n等
［11］
评估晚期931例CRC患
在可评估MMR蛋白状态的515例患者中， 仅有3.5%
者的MSI状态，仅有40例（4%）为MSI-H，结果提示
将32项研究共7 000多例患者进行了荟萃分析，其中
约1277例具有MSI- H特征，该研究提示无论Ⅱ、Ⅲ
期还是Ⅳ期CRC，MSI-H的患者死亡风险较MSS低
（Ⅱ ～Ⅲ期∶HR=0.67，95%CI∶0.58～0.78；Ⅳ期∶HR=
0.64，95%CI∶0 .46～0.89）。总之目前多数证据表明
MSI-H的结直肠癌患者预后较MSS患者好。
3MSI与Ⅱ、Ⅲ期CRC的术后辅助化疗
星不稳定性程度。2个或2个以上位点的不稳定定为
微卫星高度不稳定（microsatellitehighinstability，
MSI-H）； 1个位点不稳定定为微卫星低度不稳定（mi⁃
crosatellitelowinstabilit y，MSI-L）；无位点出现不稳定
定为微卫星稳定（microsatellitestabili ty，MSS）。如检
测的微卫星位点超过5个，则将MSI-H定义为检测到
的不稳定性序列 ≥30%。亦可通过免疫组织化学
（immunohistochemistry，IHC）检测MMR 蛋白是否存
在（pMMR即具有MMR蛋白；dMMR即MMR蛋白缺
失）将MS分为非MSI -H与MSI-H。目前尚未发现
MSI-L和MSS特征的CRC肿瘤组织标本在分子学和
等 同于MSI
［5］
。
2MSI与CRC的预后
各国学者研究MSI与CRC患 者预后相关性已有
十余年。对MSI与CRC预后相关性得出了不一致的
结论，可能与各研究对 MSI-H、MSI-L、MSS的定义方
法不一致和样本量不同有关。2000年Gryfe等
［6］
使用
NCI推荐的MSI定义对607例CRC的预后进行分析，
发现Ⅰ～Ⅳ 期的MSI-H结直肠癌患者对比MSS者均
具有显著的生存优势，（HR∶0.42，95%CI∶0 .27～0.67，
P<0.001）；MSI-H者其肿瘤生物学行为具有较低的区
域淋巴结 转移率（HR∶0.33，P<0.001）和远处器官转移
率（HR∶0.49，P=0.02）的特 点，该研究首次提示MSI是
CRC患者的独立预后判断指标。同样，Benatti等
［7］
对
例，Ⅲ期461例，Ⅰ期126例，Ⅳ期184例），发现Ⅱ、Ⅲ
期的MSI-H结 直肠癌预后较MSS者好，而在Ⅰ期
（P=0.363）和Ⅳ期（P=0.66）肿瘤则未得出同样的结
论，可能是由于入组的Ⅰ、Ⅳ期患者较少。在2009年
分析的结果，共420例Ⅱ期和984 例Ⅲ期结肠癌。研
ASCO年会上Roth等
［8］
报道了将PETACC3试验进行
究显示MSI对Ⅱ期结肠癌的判断预后作用较Ⅲ期结
肠癌更显著（P=0.04）。2012年 ，Merokl等
［9］
研究提示
MSI对不同分期的结直肠癌提示预后意义是不同的 ，
研究纳入613例行R0切除的患者（其中Ⅰ期患者
117例，Ⅱ期291例，Ⅲ期188例 ，Ⅳ期17例），结果显
示，MSI的Ⅱ期结直肠癌患者较MSS患者5年RFS长
Ⅰ～Ⅳ期的 结直肠癌患者进行研究（Ⅱ期患者491
dMMR的CRC患者可能疾病进展较缓慢。Popat等［12］
氟尿嘧啶是肠癌术后辅助化疗的重要药物。目前
已经有较多研究证实MSI-H的 CRC预后相对MSS肿
瘤佳，也有研究提示5-FU会弱化这一优势
［13-18］
。然而
该结论还有待进一步研究证实。原因之一是目前进
行的试验多数为回顾性研究，需要大规 模的前瞻性随
机对照试验进一步验证。1999年Carethers等
［19］
研究
了体外dMMR和pMMR结肠癌肿瘤细胞株对5-FU药
物的反应。发现dMMR的结肠癌细 胞较pMMR结肠
癌细胞在5-FU干扰情况下生长加快，提示MMR蛋
白缺乏可能是结肠癌肿 瘤组织对抗5-FU药物的机
制之一。从此许多学者开始研究MSI（MMR蛋白）状
态和结直 肠癌化疗敏感性的相关性。自2003年
Ribic等
［13］
研究开始，几项大的随 机研究
［13-18］
以及一项
荟萃分析
［20］
均提示MSI-H （dMMR）的Ⅱ、Ⅲ期CRC患
者较MSS（pMMR）者对5-FU的辅助化疗反应差。其
中Sargent等
［17］
的研究分别对dMMR的Ⅱ、Ⅲ期CRC
进行了数据分析 ，结果提示对比单独手术组，Ⅱ期
CRC患者行以5-FU为主的化疗后生存率降低（HR=
2 .95，95%CI∶1.02～8.54；P=0.04）。基于以上试验结
论，2012版NCCN 指南根据高危因素（组织分化）判断
临床病理学间的不同，所以在很多研究中将MSI-H
Ⅱ期 CRC是否需要5-FU辅助化疗，应除外MSI-H
（dMMR）群体。目前Ⅲ期CRC标准术后辅助 化疗方
案是FOLFOX
［21］
，奥沙利铂是第3代铂类，通过在产
生烷化 结合物作用于DNA从而产生细胞毒作用。由
于产生的烷化物不被MMR蛋白识别，所以dMMR的肿瘤细胞不对奥沙利铂耐药
［22］
。而MSI是否能预测
CRC患者接受FOL FOX方案化疗的疗效尚不清楚，目
前相关研究也较少。Zaanan等
［23］
对2 33例分别接受
FL（n=124）和FOLFOX（n=109）辅助化疗的Ⅲ期结肠
癌患者 进行了回顾性的分析研究，结果提示加入在
有MSI-H特征患者的DFS（HR=0.17，95%C I∶0.04～
5-FU化疗方案基础上加入奥沙利铂可以显著延长具
0.68，P=0.01 ）。但Kim等
［24］
通过对135例R0切除后
（P=0.01），而在Ⅲ期患者 未得出同样的结论（P=0.686），
Ⅰ期和Ⅳ期患者因入组数目较少未得出结论。目前
研究 发现晚期CRC的MSI-H检出比例远低于早期
CRC（早期CRC的MSI-H比例可达10%～2 0%），
接受FOLFOX方案化疗的结肠腺癌患者进行分析，

中国肿瘤临床2 013年第40卷第4期ChinJClinOncol2013,Vol.40,
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（Ⅱ 期为13例；Ⅲ期为108例；Ⅳ期为14例只有肝转
移且肝转移病灶行R0切除）发现MMR蛋白状态 与化
疗后患者的无病生存（disease-freesurvival，DFS）和
OS不相 关（P分别为0.11和0.94）。因此，MSI在Ⅲ期
模的随机对照研究行进一步验证。
4 MSI与Ⅳ期CRC的化疗相关性
化疗可以延长Ⅳ期CRC患者的生存。目前MSI
与Ⅳ期CR C化疗疗效间相关性研究有限，MSI-H和
MSS的CRC患者接受以5-FU为主的联合化疗是否< br>存在疗效差别尚无一致的结论。Brueckl等
［25］
研究了
43例Ⅳ期C RC患者，一线化疗每周接受高剂量5-FU
持续静脉滴注联合亚叶酸化疗，结果提示对比MSS
41%，P=0.072），化疗亦明显延长了MSI-H肿瘤患者
患者，MSI-H患者对化疗具有 较好的反应率（72%vs.
的中位生存期（33个月vs.19个月，P=0.021）。同样，Liang等
［26］
收集了共244例接受姑息性肠切除术后的
Ⅳ期CRC患者 的资料，其中化疗组接受高剂量的
5-FU加亚叶酸（5-FU2600mgm
2
，亚 叶酸300mg～
500mgm
）化疗。结果提示接受化疗的MSI-H组较
2
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结肠癌采用FOLFOX方案化疗时的意义还有待大 规
接受化疗的MSS组显著生存获益，中位生存期分别
为24个月（95%CI∶20.2～2 7.9）和13个月（95%CI∶
11.6～14.4，P=0.0001）。而Muller等［27］
和Koopman
等
［28］
研究则提示对比MSS结直肠癌患 者，5-FU（或联
合奥沙利铂）方案并不能使MSI-H的患者生存获
益。其中Des等［29］
的试验对40例转移性CRC患者进
行研究，其中9例（22%）是MSI- H特征，31例（78%）
为MSS特征，发现MSI-H和MSS患者的中位PFS（8.6
个月vs.8.3个月）和中位OS（16个月vs.22.5个月，
P=0.16）均无显著性差异。 以上研究结论不一，多数
来自于小范围的回顾性研究，MSI是否是转移性结直
肠癌5-FU药 物化疗疗效的良好预测指标有待大规模
的随机对照试验来证实。
5展望
CRC患者的个 体化治疗中亦有重要作用。Ⅱ期肠癌
术后采用FOLFOX4方案化疗较FL方案6年OS无差
别。基于MMR蛋白不能识别奥沙利铂的烷化物这一
特点，应对高危的MSI-H的Ⅱ期CRC患者采用
FOLFOX方案化疗是否获益进行进一步研究。
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（2012-03-17收稿）
（2012-08-24修回）（本文编辑：杨红欣）
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