放射性核素标记生长抑素类似物在淋巴瘤中的应用
重庆传媒大学-领导婚礼致辞
206
国外医学・放射医学核医学分册2004年10月第28卷第5期Foreign
inbetween
emission
MedSci・Sec
RadiatM
ed
Nucl
Med,October2004,V01.28
No.5
me
ta—stases
nasopharyngealcal"-cinomas:eomparison
99m—sestamibi
to
assessosseous
tumor<
br>spread[J].J
Nucl
Med,1996,
technetium-
99m
methoxy-isobutvlisonitdlesinglephoton
co
mputedto—mography
and
magnetic
resonance<
br>37f91:1526—1528.
12
KinuyaS,Yokoyama
t
umour
retention
to
imaging[J].Neoplas—k,W
atanabe
N,eta1.Early
assessed
by
both<
br>re—sponse
of
ma,2002,49(4):251-254.
10
SunSS,TsaiSC,HoYJ,eta1.Detection
ofeer-vical
lymph
node
metastases
in
radiotherapy
shouldbe
of
uptake
and
single
p
hoton
tracers:in
vitro
analysis
with”T
1-
nasopharyngealcarcino—mas:comparison
betw
een
emission
chloride.9‰"-sestamibi
and唧c
"-tetrofosnlin
cancer
inhumanbladder
tech
netium一99m
methoxy-isobutylisonitrilesinglephot
on
computedtomography
and
computed
cel
lsand
hu—man
leukocytes【J】.Nucl
Med
Co
mmun,1999,
tomography[J].Auticancer
Res,
20f61:581—588.
2001,21(2B):1307-1310.
1
1
Glaser
C,Pmckmayer
M,StaudenherzA,eta1.Utili
ty
oftechnetium一
(收稿日期:2003—12—12)
文章编号:1
001—098X(2004)05—0206-04
放射陛核素标记生长抑素类似物在淋巴瘤中的应用
赵德善
摘要生长抑素类似物如奥曲肽、depreotide等与生长抑素受体作用时间长、亲
和力高,并可
被放射性核素标记,用于肿瘤的生长抑素受体显像和治疗。淋巴瘤细胞表达该受体,因此可
利用
生长抑素受体对其进行显像和治疗。大量临床和实验研究均表明,放射性核素标记生长抑素类似物的生长抑素受体显像可对淋巴瘤进行诊断、分期、治疗和预后的评价,也可作为常规影像学显
像、
67Ga和PET显像诊断、评价淋巴瘤的一种有力补充。而在淋巴瘤治疗中的应用应当慎重,如
何能获
得最佳治疗效果而又将其副作用减小到最低程度是今后研究的主要课题之一。
关键词生长抑素类似物;生
长抑素受体;奥曲肽;淋巴瘤;生长抑素受体显像;治疗
中图分类号R817.4,R
817.
5
文献标识码A
Therole
of
radionuclide-label
ed
zHAo
De—shah
somatostatin
analogues
in
lymphoma
(Department
ofNuclear
Medicine,No.JHospital
ofShanxi
Medical
Un
iversity,Taiyuan
030001,China)
Abstract
a
ffinity
Somatostatin
analogues,such
as
octreotide,depreotide
and
SO
on,havinglo
ng—time
and
high
with
somatostatin
receptors(SSTR)and
labeled
by
radionuclid
es,can
beused
in
SSTR
seintigraphy
and
treatmentoftumors
expressing
SSTR.Mor
eover,Lymphoma
express
SSTR(SSTR2
and
SSTR3).A
series
ofclinical
and
experim
ental
results
showedSSTR
seintigraphy
is
and
prognosis
of
lymphoma,and
a<
br>an
interesting
way
to
evaluatethediagnosis,
staging,treatment
supplemental<
br>toolof
diagnosing
and
judging
lymph
oma
withconventional
X—raysimaging,”Ga
an
d
PET.Whereas,the
application
ofradionucl
ide—labeled
somato—
statin
analogues
i
ntreatmentof
lymphoma
shouldbe
cautiously
performed.Recently
itis
can
a
conc
erned
ques—
tionhowthe
patientssuffering<
br>from
lymphoma
treatmentof
havethemost<
br>profits
and
theleast
side—effects
f
romthe
radionuclide—labeled
somatostatin
analogues.
somatostatin
analogues;somatostat
in
Key
words
receptors;octreotide;lymphom
a;somatostatin
re—
ceptorsseintigraphy;treat
ment
生长抑素受体(somatostatinreceptors,SSTR)存
在于一
些正常组织细胞『l】和恶性肿瘤细胞表面,如
神经内分泌细胞和肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤细
胞。体内正常生长抑素(somatostatin,SST)与人工
合成的SST类似物均可与其受
体结合,发挥生理
性作用,抑制该组织细胞的生长发育、信号转换
等,作用的大小与该细胞表面
的SSTR分布类型、
受体表达程度、分布密度及亲和力大小等因素有着
作者单位:03000
1太原,山西医科大学第一医院核医学科
万方数据
国外医学・放射医学核医学
分册2004年10月第28卷第5期Foreign
Med
Sci・SecRadiatMedNucl
Med,October2004,V01.28
No.5
密切的
关系。人体内正常的SST有两种:一种为
14肽的SSTl4,一种为28肽的SST28,二者在<
br>体内的作用时间短(≤1~3rain)、选择性差,均无
法作为SSTR显像和治疗的放射性配
体。而SST类
似物如奥曲肽、depreotide等与受体间作用时间长、
亲和力高.可被
放射性核素标记,用于肿瘤的
SSTR显像和治疗。淋巴瘤作为表达SSTR的肿瘤
之一,也可
进行SSTR显像和治疗。
1
已有2种用于SSTR显像的SST类似物被美国食品
与
药物管理局准许进入市场销售:川In.DTPA.D.
Phe
l—octreotide(¨
1In—pentetreotide,OctreoScan)和
99Tc"-depreotide
。
2.1奥曲肽
奥曲肽与人体内的SSTR2和SSTR5具有高亲
和力.与SSTR
3中等程度结合.而与SSTRl和
SSTR4几乎没有亲和力。其亲和力的大小与周边
氨基酸
的组成、肽段立体结构、放射性核素标记
的位置均有关系。
SSTR显像的完成.除需SST类
似物外.必须
具有适合于显像的放射性核素。mI是首先被用于
SSTR显像的放射性核素.其
标记于奥曲肽衍生物
(N端第3个氨基酸苯丙氨酸被酪氨酸所取代)的
Tyr3位置上,即仍I
—Tyr3.octreotide。此后,其他放
射性核素也不断被用于标记各种新的SST类似物,
如奥曲肽N末端由DTPA取代后标记…In等。
2.1.1碘标记奥曲肽及其衍生物
标记奥曲肽及其衍生物的碘为mI和・笛I,其
常见标记肽为123I-Phe3一octreotid
e,123I-Tyr3.Oe.
treotide,ⅢI-Phe3一octreotide和协I—
Tyr3一octreotide。
SST类似物在淋巴瘤中的作用基础
人体内共有5种SST
R亚型:SSTRl~ssTR5【2-41。
它们可与SSTl4和SST28结合,但不同亚型间的
亲和力差别较大。ReubiJC等[5I报道.用125I.Tvr3一
octreotid
e作为放射性配体,利用放射自显影技术
发现,11个低分化恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤样
本中
,有10个样本的SSTR表达为阳性.其高密
度分布于淋巴瘤滤泡上:8个中等分化程度淋巴瘤
样本的SSTR表达全部为阳性;lo个高分化恶性B
细胞淋巴瘤样本中的7个样本SSTR表达阳性
,且
常常呈高密度分布:1个T细胞恶性淋巴瘤和1个
霍奇金病样本的SSTR表达也为阳性。
同时.有4
例淋巴瘤患者进行了111In—DTPA.D—Phel.octreotide
显像,结果均为阳性,并经体外放射自显影技术
证实。该研究表明,无论在体内还是在体外.大
部分恶性淋巴瘤细胞均有SSTR的表达,而与其分
化程度无关.这也是淋巴瘤SSTR显像和治疗的基
础。但是,不同的淋巴瘤细胞表面有不同的SSTR
亚型的分布.了解其分布状况、密度大小.
对选
用作用于不同亚型的SST类似物至关重要。也对
淋巴瘤SSTR显像质量和治疗效果起着
决定性作
用。有关淋巴瘤细胞表面SSTR亚型表达的小样本
研究显示.眶区淋巴瘤细胞(6例
)可表达SSTR2
和SSTR3。颈区淋巴瘤细胞(2例霍奇金病和2例
非霍奇金淋巴瘤)仅
表达SSTR2.所有被研究淋巴
瘤细胞均无SSTRl、SSTR4和SSTR5亚型表达,且
SSTR2和(或)SSTR3表达水平相对较低【6】。该研究
为今后SSTR淋巴瘤显像和治疗药
物的选择提供了
一定的依据。
2淋巴瘤SSTR显像常用药物
人工合成的SST类似物
有很多种,最常用的
是由8个氨基酸组成的奥曲肽及其衍生物。目前
它们具有相同的生物活性,
与肿瘤细胞表面SSTR
特异性结合具有高亲和力。均经肝脏和胆道分泌排
泄,但腹部本底较高
。
2.1.2川In标记奥曲肽及其衍生物
继碘标记奥曲肽后,用于体内肿瘤SSTR显像的药物主要是,¨In标记的奥曲肽和其衍生物。…In
的优势在于可通过113Sn_111In
发生器获得,获取容
易,价格便宜;缺点是物理性能差,影像质量低,
患者接受不必要的辐射剂
量大。其标记肽类型有
111In.DTPA—D—Phel.octreotide和lllIn—D
OTA.D.Phel.
Tyr3.octreotide,均与SSTR2和SSTR5有高特异性<
br>亲和力(鼠=0.1—5nmol/L),与SSTR3有中等亲和力
似d=10~100nmo
l/L),与SSTRl和SSTR4无特异性结
合[71。在体内,该类药物主要经肾脏排泄,血清清
除速度快。
2.1.3发射正电子的核素标记奥曲肽及其衍生物
常用发射正电子的核素
有z肾、叼a和倒cu。
18F和储Ga的半衰期短,分别为110min和68rain,
6
4Cu的半衰期为12.8h。它们的标记肽分别为博F—
fluropropiogyl—Phel—octreotide,68Ga—DFO.octreotide或
68Ga.DOTA.D
.Phel—Tyr3.octreotide和吨u.TETA.Oe.
万方数据
<
br>国外医学・放射医学核医学分册2004年10月第28卷第5期Foreign
MedSci-
SecRadiatMed
Nucl
Med,October
2004,V01.28
No.5
treotide。正电子SSTR显像的优点是可获得比较清
晰的影像,肿
瘤/本底比高,缺点为仪器设备、显
像药物等成本价格较高,不适宜推广。
2.1.4
99rcm标记奥曲肽及其衍生物
叩c”标记奥曲肽及其衍生物较其他核素在
SSTR显像方面
具有更好的物理特性,能获得清楚的
图像并可减少不必要的辐射,又因其仅释放低能1
射线而无
B射线,对奥曲肽及其衍生物的生物活性
影响很小,使奥曲肽及其衍生物与SSTR之间表现
出
最大的亲和力。目前,唧cm标记的奥曲肽衍生物
为9旷Fc'-EDDA/HYNIC—Tyr3一o
ctreotide(9'q'cmHYNIC—
TOC)或99ffcm-HYNIC.Tyr3.o
ctreotide和6个氨基酸
环形结构的99Tcm-depreotide
f
N
eoTect,NeoSPECT。
99Tcm_P829)。
9。q'cInmHYNIC.
octreotide是通过HYNIC(hydrazi.
nonicotinic
acid
)作为配体.将哪cm和Tvr3.octreotide
偶联在一起.也可再加入EDDA(ethv
lenediamine.
N,N'-diacetic
acid)形成更加稳定和具有亲水性
的
99"Fc,,,-EDDMHYNIC.Tyr3.octreotide[agi.在体内主要<
br>经肾脏排泄,血清清除速度快,消化道残留剂量
少,有利于胸、腹、盆腔内病灶的检出。叩cm-
HYNIC.octreotide比111In.pentetreotide具有更高的
S
STR亲和力和肿瘤/肾脏比、肿瘤厂肝脏比flo/,有较
强亲水j生和肽酶耐受性.临床研究显示,
在含SSTR
的肿瘤定位诊断方面.99Tcm_HYNIC—octreotide较
…In
—pentetreotide具有更高的诊断灵敏度[91。
2.2其他SST类似物
其他S
ST类似物有许多种.除99Tcm-depreotide
外,目前研究较多且具有广泛应用前景的有
vapreotide和laneotide。它们与奥曲肽一样,可与
SSTR结合,但其结
合的亚型和亲和力大小不同。
叩cm.depreotide用于非小细胞性肺癌的诊断和
细胞
表面SSTR2、SSTR3和SSTR5结合…1,并有很
高的特异性亲和力,其经肾脏排泄,血清清
除快,
Vapreotide
f
RC.160)能通过血脑屏障,可对脑
内肿
瘤进行定位诊断,结合的SSTR亚型与奥曲肽
Laneotide与vapreotide结构类似.
其与SSTR2、
万 方数据
力[121。用DOTA作为整合剂,得到标记肽为¨・In.<
br>DOTA—laneotide。
3
SST类似物在淋巴瘤中的作用
3.1SST类似物在淋巴瘤显像中的作用
淋巴瘤的诊断和分期主要依赖于临床病理结果
和常规影
像学检查,如B超、X线胸片、CT和(或)
MRI。其诊断主要依赖于淋巴结的大小和密度.尤
其对于纵隔、肺门及腹盆腔淋巴结转移.通常将淋
巴结直径超过10mm视为淋巴结肿大。但是,仅根
据淋巴结的大小做出是否有纵隔、肺门病变仍有很
高的假阳性率和假阴性率。另外,尽管常规影
像学
检查能提供局部的解剖学变化.而全身和功能性检
查还需核医学影像学方法。目前,用于淋
巴瘤诊断
和分期的主要核医学检查方法为培F.氟代脱氧葡萄
糖(18F.fluorodex
yglucose,18F.FDG)PET、67Ga全身显
像、单克隆抗体显像和受体显像。作为淋
巴瘤诊断
和分期的主要影像学检查方法,侣F.FDGPET具有
很好的效价比,诊断准确f生
优于CT,但其诊断灵敏
度与淋巴瘤的分化程度、分型密切相关.并且对骨髓
淋巴瘤病灶的诊断
可靠性较差。67Ga是一种良好的
肿瘤和慢性炎症显像剂,尤其在淋巴瘤的诊断、分
期和随访
方面具有很好的应用价值。由于其本身存
在着一些无法克服的缺陷.如需加速器生产、物理
性能
较差、影像不够清晰等因素,在一定程度上限
制了它的应用。SSTR显像为含有SSTR的各种肿瘤<
br>的诊断和分期提供了一种良好的方法.它没有单克隆
抗体显像的一些固有缺陷,如骨髓抑制和人抗
鼠抗体
等。淋巴瘤细胞含有SSTR2和SSTR3[q,尽管其表达
水平较低.但大量的临床
显像研究均证实,SSTR
显像不失为一种很好的淋巴瘤诊断和分期方法,
且
可发现少
数灶性骨髓淋巴瘤(10%)陋・51,与其他几种
方法比较.其具有价廉、易得、副作用少等优点。<
br>大量的SSTR显像研究显示,¨-In标记奥曲肽及衍
生物对霍奇金病比非霍奇金淋巴瘤具有更
高的诊断
灵敏度,探测霍奇金病的灵敏度为70%~98%.颈
胸部和腹盆腔分别为88%和1
3%:非霍奇金淋巴
瘤的灵敏度为35%~85%,颈胸部和腹盆腔分别为
44%和29%t1
6--17]。在这两种疾病的诊断和分期中也
分别发现一定的假阴性率(7%),而探测的灵敏度与淋巴瘤细胞的分化程度无关【16】。研究显示,不同
部位的淋巴瘤细胞对显像的诊断灵敏度不同
:颈部
分期,对原发和转移灶均有较高亲和力。可与肿瘤
肠道本底低。
不同,且具有更
高的亲和力。Vapreotide可被∞I
或125I、111In和99-Fc“标记。
S
STR3、SSTR4和SSTR5均有很高的特异性亲和
国外医学・放射医学核医学分
册2004年10月第28卷第5期Foreign
Med
Sci・See
Radia
t
Med
Nucl
Med,October
2004,V01.28No.5
209
和体表淋巴瘤诊断灵敏度较高,膈肌上方(胸腔)次
之,盆腹部最低【151。且在鉴别
淋巴组织良恶性方面
也有一定的优势。
3.2
SST类似物在淋巴瘤治疗中的作用淋巴瘤的常规治疗方式为全身化疗和肿瘤多局
部放疗,一般效果尚好,而对于顽固性和(或)胸、<
br>盆、腹腔病灶的治疗效果较差,且有较多副作用。
当前,骨髓移植、基因治疗、单克隆抗体治疗以
及
受体治疗均为淋巴瘤的治疗和预后提供了很好的前
景。SST类似物~奥曲肽早已被应用于各
种含有
SSTR肿瘤的治疗,若同时标记释放D射线或俄歇
电子的放射性核素.对淋巴瘤细胞的
治疗将具有相
当好的应用前景,尤其在顽固性和(或)胸、盆、腹
腔淋巴瘤病灶方面。依据不同
的肿瘤所含SSTR亚
型的差异,选用单一SSTR亚型特异性结合的高亲
和力类似物,如SS
TR3特异性结合生长抑素car—
bamoyl-des—AA(1,2,4,5,t2,13)一[
d—Cys(3),Tyr(7),
d-Agl(8)(Me,2-naphthoyl)】一soma
tostatin一14(sst3-
ODN.8)等将会获得更加满意的治疗效果口81。但是,因SSTR分布的广泛性和SSTR亚型分布的差异性,
导致治疗用放射性核素标记SST类似物在
体内分
布不确定。造成肿瘤外组织不必要辐射损伤的可能
性大大增加,从而限制了它在治疗方面
的应用。
4结语
综上所述,在淋巴瘤的诊断、分期、治疗和预
后评价的诸多方法中,放
射性核素标记SST类似
物的SSTR显像可作为常规影像学显像、67Ga和
PET显像方法
的一种有力补充,而在淋巴瘤治疗中
的应用应以慎重为佳,如何能获得最佳治疗效果而
参考文献
1Cascini
GL,CuccurulloV,RambaldiPF,eta1.Imm
unological
imaging
using
tagged
octreo
tide[J].Minerva
Endocrinol,2001,26
(3):129-1
33.
2PatelYC.Somatostatinandits
receptors
family【J】.Frontier
Neu—
roendocrinol,1999,2
0(3):157-198.
3SehonbrunnA.Somatostatin
rece
ptorspresent
knowledge
and
fu—
ture
directions[J[.Annal
Oncol,1999,10(Suppl
2):
s17一s21.
4Feniuk
W,Jarvie
E,Luo
J,eta1.Selective
somatostatin
sst2
recep一‘tor
blockade
withthenovel
cyclic
oc
tapeptide,CYN一154806【J].
万 方数据
Neuropharmaco
logy,2000,39(8):1443-1450.
5Reubi
JC,WaserB,van
HagenM,et
a1.In
vitro
and
i
nvivo
detec-
tionofsomatostatin
receptors
inhuman
malignant
lymphomas[J].
IntJ<
br>Cancer,1992,50(6):895-900.
6
DalmVA,Hofla
nd
LJ,Mooy
CM,eta1.Somatostatin
receptors
in
malignant
lymphomas:targets
for
radiotherapy[J[.J
NuclMed.
2004,45(1):8-16.
7
Virgolini
I,Traub
T,Novotny
C,et
a1.New
trends
in
peptide
re-
ce
ptor
radioligands[J].Q
J
Nucl
Med,2001
,45(2):153—159.
8Decristoforo
C,MatherSJ,Cho
lewinski
HYNIC—TOC:a
new%一labelled
W,eta1.“Tc-EDDA/
radiopharmaceutical
for
so
mato—
statin
receptor・-positive
tumors:fi
rstclinicalresultsand
intra-pa—
tient
com
parison
with…In—labelledoctreotide
derivativ
es[J[.Eur
J
Nucl
Med,2000,27(9):1318-1325
.
9Gabriel
M,DeeristofomC,Donnemiller
E,e
t
a1.An
intrapatient
comparison
of9”rc
—EDDA/HYNlC—TOCwith“1In—DTPA—oc—
treotidefor
diagnosis
of
somatostatin
receptor—expre
ssing
tumors
[J].J
Nucl
Med,2003,44(5)
:708—716.
10Deeristoforo
C,Melendez—AlafortL
,Sosabowski
JK,et
a1.”Te.
HYNIC一[Tyr3】一oc
treotide
for
imaging
somatostatin—recepto
r—posi-
tive
tumors:preclinical
evaluatio
n
and
comparison
with
In--oc・-
treo
tide[J].JNuclMed,2000,41(6):1114-1119.
11
Vi
rgoliniI,LeimerM,HandmakerH,et
a1.Somatostatin<
br>receptor’
subtypespecificity
and
in
vivo
binding
of
a
novel
tamol’trac
er.
“‘rc—P829[J].Cancer
Res,1998,58(9):1850—
1859.
12Machac
J,Krynyckyi
B,Kim
C.Pep
tide
and
antibody
imaging
in
lungcancer[J[.Semin
Nucl
Med,2002,32(4):276-29
2.
13
lapp
RW,Schnedl
WJ,Aglas
F,et
a1.Visualizationof
non-
Hodgkin,slymphom
abyhigh
dosedsomatostatin
receptor
specif
ic
seintigraphy
andextended
singlephoton<
br>emission
tomography[J].
ActaMed
Austri
aca,1999,26(3):105—108.
14Li
S,KurtaranA,LiM
,et
a1.…In—DOTA—dPhel—Tyr3一octreotide,
”1In—
DOTA—lanreotideand”Ga
citrate
scintigraphyforvisualisation
ofextranodal
marginal
zone
B—cell
lymphoma
of
the
MALT
type:a
comparative
study【J].Ear
J
Nuc
lMedMol
Imag,2003,30(8):
1087-1095.
15Rad
ererM,TraubT,Formanek
M,eta1.Somatostatin—recep
tor
scintigraphy
for
staging
and
fo
llow-up
of
patients
with
extraintesti—
nal
marginal
zone
B-・cell
lymphoma
ofthe
mucosa
associated
lym-
phoid
tissue(MALT)一type[J].Br
J
Cancer,2001,85
(10):1462—
1466.
16
von
den
Anker—L
ugtenburgPJ,Lowenberg
B,Lamberts
SW,et
a1
.
Therelevance
of
somatostatin
recepto
rexpression
in
malignant
lym・phomas[J].Me
tabolism,1996,45(8
Suppl
1):96—97.
17
IApp
RW,Silly
H,RannerG,et
a1.Radiolabele
doctreotideforthe
demonstrationofsomatostatinreceptors
in
malignant
lymphonm
and<
br>lymphadenopathy[J[.J
Nucl
Med,1995,36(1):
13-18.
18Reubi
JC,Schaer
JC,Wenger
S,e
t
a1.SST3一selective
potent
pep—
tidics
omatostatin
receptor
antagonists[J[.Proc
NatlAcadSci
USA,
2000,97(25):13973—13978.
(收稿日期:2004—04—10)
又将其副作用减到最小程度是今后需要研究的主要
课题
之一。