精细有机合成 总结
曼陀罗的花语-冰心的名言
第1章 绪论／1、精细化工及相关行业的概念
初始原料：煤、石油、天然气、生物有机质（农林副产）
基础有机原料：乙烯、丙烯、丁二烯、苯、（甲苯）、二甲苯、（乙炔、萘）、合成气（CO +
H2）等。
2.2 亲电取代反应→ 2.2.3
芳香族亲电取代定位规律→（1）影响定位的主要因素
2.2.3 芳香族亲电取代定位规律
（1） 影响定位的主要因素
■ 已有取代基的性质:
①极性效应 ②空间效应
■ 亲电试剂的性质——也包括：
①极性效应 ②空间效应
■ 反应条件：主要－温度、催化剂和溶剂。
上述因素中，最重要的是已有取代基的极性效应。芳香取代反应中，苯系亲电取代反应研究的最多，也最重要。
2.2 亲电取代反应→ 2.2.3 芳香族亲电取代定位规律→（2）两类定位基
（2）两类定位基
Z
Z
已有取代基 Z 对新取代基 E
的定位作用有两种：
■第一类定位基
E
邻、对位定位基：-O-、-N(CH3)3、-NH2、
-OH、-OCH3、-NHCOCH3、-OCOCH3、-F、-Cl、-Br、
-I、
-CH3、-CH2Cl、-CH2COOH、-CH2F等。
E
对位
邻位
Z
■第二类定位基
间位定位基：-N+(CH3)3、-CF3、 -NO2、-C≡N、
-SO3H、-COOH、-CHO、-COOCH3、-COCH3、
E
-CONH2、-N+H3、-CCl3。
间位
上节回顾 2.2 亲电取代反应
芳香族亲电取代反应历程
大多数亲电取代反应是按照经过σ配合物中间产物的两步历程进行的。其通式如下：
H
k
+
第一步 σ配合物
Ar－H +
+
A
k
E
1
-
E
r
1
H
k
2
ArE +
+
+
A
第二步
E
r H
2.3 亲核取代反应→
2.3.2 反应影响因素→（4）溶剂的影响
（4）溶剂的影响
SN1反应的第1步是一个中性的化合物离解为两个带有不同电荷的离子，因此极性溶剂有利于反应的进行。
SN2反应中，因为极性溶剂与亲核试剂可以形成氢键，亲核试剂与反应物形成过渡态时
，必须首先消耗能量破
坏氢键，所以反应在不形成氢键的溶剂中进行，反应速度较快。
2.4
消除反应→ 2.4.3 影响消除反应的因素→（2）反应条件的影响
■
温度的影响：提高温度有利于消除反应。
6.2.1 硝化剂的活泼质点
硝化剂：硝化反应中能够生成硝基正离子（NO2+）的试剂。
NO2+是亲电硝化反应的真正进攻质点。
-+
具有X－NO2的化合物，可产生NO2+离子：
XNO
2
X +
NO
2
离解的难易程度，决定于 X－NO2 分子中X 的吸电子能力：
① X 吸电子能力越强，越易形成 NO2+ 离子，硝化能力也愈强。
② X
吸电子能力的大小可由 X- 的共轭酸的酸度来表示。
6.2.3
硝化反应历程
⑴ 混酸硝化
研究表明混酸硝化机理
NO
2
+
+ NO
2
+
① NO2+
向芳烃发生亲电攻击生成π络合物
H
慢
②
π络合物转化为σ络合物（控制阶段）
NO
2
+
NO
2
H
③ 脱去质子得到硝化产物
快
NO
2
NO
2
+ H
+
⑵ 活泼芳烃用硝基盐硝化
硝化剂：硝基硼氟酸盐（NO2+BF4-）
特
点：硝化能力很强，可不考虑NO2+生成速度对反应的影响
H
慢
快
+
H
+
∞H
NO
2
NO
2
+
+
∞H
+
NO
2
NO
2
NO
2
H
π络合物
⑶ 稀硝酸硝化
一些活泼芳烃（酚、酚醚、某些N-酰基芳胺）常用稀硝酸作硝化剂。动力学研究表明， υ =
k [ArH][HNO2]
亚硝化阶段：
ArH +
HNO
2
ArNO + H
2
O
① 芳烃首先与 亚硝酸
作用生成亚硝基化合物
② 硝酸氧化 亚硝基化合物，硝酸本身被还原，重又生成亚硝酸
ArNO + HNO
3
ArNO
2
+
HNO
2
⑷ 其它硝化
NO
2
OH
①
在醋酐中硝化
+ CH
3
C
+ HAc + H
+
ONO
2
① 在醋酐中硝化
在已有取代基位置上，对（除 H
外）基团的取代硝化反应。
Y
R
RY
+
R
+
+ Y
+
+
③ 有汞存在时的氧化硝化
苯在汞的存在下，以较稀的硝酸进行硝化，同时可得硝基苯酚、二硝基苯酚、苦味酸等。
废酸中硫酸的重量
D.V.S.
废酸中水的重量
①
D.V.S. 值大，表明硫酸浓度大，硝化能力强，适用于难硝化的物质；
② D.V.S.
值小，表明硫酸浓度小，硝化能力弱，适用于易硝化的物质
⑵ 废酸计算浓度（硝化活性因数）（
F.N.A .）
混酸硝化结束时，废酸中硫酸的计算浓度。
若以100
份混酸为计算基准，当ф≈1时：
2N5N
182
废酸重量100
N100
反应生成的水NN
77
637
F.N.A.
S
100
5N
7
100
14
0S
140N
当ф≈1 时， F.N.A . 与 D.V.S.
的互换关系：
F.N.A.
D.V.S.
100F.N.A.
D.V.S.
F.N.A.100
1D.V.S.
S
140N
F.N.A.
140
当S、N为变量，
F.N.A.为常数时，为一直线方程，说明满足相同废酸浓度的混酸组成可以是多样的，但有实际意
义
的混酸组成，仅是其中的一小段。
6.4.2 配酸工艺
配酸时应注意：
① 有及时导出热量的冷却装置，一般要求控制温度低于40 ℃，以减少硝酸的挥发和分解；
② 有效的混合装置； ③ 有效的设备的防腐措施；
配酸方法:①间歇配酸法：生产能力低，适用于小批量多品种的生产
②连续配酸法：生产能力大，适用于大吨位的生产
由于浓硫酸遇水放出大量热量，应缓慢加入水中或废稀酸中，最后在40 ℃条件下先慢后快加硝酸并注意安全。
4.1 芳环上的取代氯化
芳环上的取代氯化：在催化剂存在下，芳烃上的的 H被 Cl
取代的过程（连串反应）。
ArH + X2 → ArX + HX
（亲电取代）
4.1.1 反应理论
⑴ 催化剂存在下氯气的氯化
FeCl3、AlCl3、ZnCl2、MnCl2、SnCl4、TiCl4等路易斯酸
+-
FeCl
3
+
Cl
2
[ClFeCl
4
]
慢
k
1
快
k
2
+-
+
FeCl
4
-
+ [ClFeCl
4
]
+ HCl +
FeCl
3
HCl
Cl
(2)
H2SO4为催化剂
(3) I2为催化剂
红棕色液体
I
2
+ Cl
2
2ICl
H
2
SO
4
H
+
+
HSO
4
-
+
ICl I +
Cl
-
+
H
+
+
Cl
2
Cl + HCl
+
I
+
+
Cl
2
ICl +
Cl
(4)
酸催化下的次氯酸的氯化
+
-
H
ArH
+
H
+
H
+
HOCl
H
2
O
+
Cl Cl
Ar
ArCl
( )
Cl
- H
2
O
快
快
+
SO
2
Cl
2
ClSO
2
-
+ Cl
(5)二氯硫酰
Cl
-
+ SO
2
4.1.2 反应动力学
κ
1
C
6
H
5
Cl + HCl
苯环上的氯化是一连串反应：
C
6
H
6
+
Cl
2
υ
1
κ
2
C
6
H
5
Cl +
Cl
2
C
6
H
4
Cl
2
+ HCl
υ
2
κ
3
C
6
H
3
Cl
3
+
HCl
C
6
H
4
Cl
2
+
Cl
2
υ
3
室温下 k1 k2 = 10，k3
很小，可忽略，所以在氯化反应前期，连串反应中三氯苯生成极少。
4.1.3 影 响 因 素
（1）氯化深度（2）操作方式（3）反应温度（4）原料纯度（5）催化剂的选择 （6）反应介质
⑴ 氯化深度
环上取代氯化为连串反应。氯化深度用参加氯化反应的原料的百分数来表示。
苯的一氯化反应
速度常数，在常温下仅比二氯化反应速度常数大8.5倍左右，因此制备一氯化物时必须严格控制氯
化深
度。如果要生成二氯化物，可以提高反应深度。用反应液相对密度来控制。氯苯用途比二氯苯大，反应中为增加<
br>氯苯含量，而减少多氯苯含量，可降低氯化反应的浓度，即减少苯的反应。但剩余苯越多，则回收的苯越多
，操作费
用及损耗将增加，设备生成能力亦下降，因此要慎重选择反应浓度。
可由出口处氯化液的相对密度来控制氯化深度（不同的氯化液组成有各自的相对密度）。
⑵ 操作方式
操作可分为间歇式和连续式（单级塔式、多级槽式）。
连续、间歇过程主要差异是产物可能返回到反应区。
⑶ 反应温度
早期氯苯的生产中，温度尽可能控制反应在35~40℃下进行，是为了防止二氯苯的生成过多。
近代，普遍采用氯化液的沸腾温度78~80℃下进行，用塔式反应器或列管式氯化器进行。
其他卤化反应的温度，要根据反应物的活泼性而定。
（5） 催化剂的选择
在芳环上有较强的供电基（如羟基、氨基），在卤化时一般不用催化剂。
对活泼性较低的芳烃，一般要加入金属卤化物作催化剂。
对不活泼的芳烃的直接卤化，则要求有强烈的卤化条件和催化剂，一般用浓硫酸、碘或氯化碘。
（6） 反应介质
① 水
适
用：被氯化物和产物都是固体，且氯化反应较易进行，把被氯化物以很细的颗粒悬浮于水介质中，酸存在下氯化。
例，对硝基苯胺的氯化
② 无机溶剂
适
用：难溶于水中的有机物，常用的溶剂是硫酸。
例，蒽醌在浓硫酸介质中可直接氯化制1,4,5,8-四氯蒽醌
③ 有机溶剂
适
用：某些有机物的氯化可在有机溶剂（惰性）中进行。
例，萘的氯化以氯苯为溶剂；水杨酸的氯化以乙
酸为溶剂；苯胺的氯化以水－醋酸为溶剂，随体系中水的增加，苯胺
氯化速度增加。（溶剂极性对芳香化
合物氯化速度有影响。）
4.2.2 甲苯的侧链氯化
甲苯的侧链氯化是在光或引发剂引发
下，采用沸腾氯化法进行的。反应在塔式氯化器中进行，生产流程与氯苯的
生产相近，反应中应避免金属
存在，以防止环上取代氯化发生。氯化反应完毕后通入少量空气吹走 HCl，接着进行分
馏操作。分馏
前进行洗涤或碱液中和是不适宜的，因为甲苯侧链氯化衍生物非常容易水解。分馏设备应是搪瓷或搪玻
璃
，因为设备中存在铁质会引起产品缩合生成树脂状物。
近年来，也有用活性炭作催化剂使甲苯在300
℃进行气相侧链氯化，甲苯的转化率达70
%，主要产物为苯氯甲烷；
也有使甲苯在甲酰胺和偶氮二异丁腈存在下于75 ℃ ~ 85
℃进行反应，以提高甲苯侧链氯化的转化率和选择性。
乙苯、异丙苯和更高级的烷基苯类，在高温下也可发生侧链氯化，取代反应优先发生在α-碳原子上。
发烟硫酸表示方法：① SO3 质量百分含量 ② 游离 SO3 百分含量 w
(SO3) ③ 硫酸质量百分含量 w (H2SO4)
不同表示方法之间可互换， ②
、③的互换公式如下：
w (H2SO4) = 100 % + 0.225 w
(SO3)
98
100W(SO)W(SO)
33
80
100%w(H
2
SO
4
)
100
w
(SO3) = 4.44 [ w (H2SO4) - 100 % ]
例：含游离SO3 20 %的发烟硫酸换算成 H2SO4 的百分含量
w (H2SO4) = 100 % + 0.225 × 20 % = 104.5 %
例：含游离SO3 65 %的发烟硫酸，试以 ① 表示
80
1006565
98<
br>
100%93.57%
w(SO
3
)
100
5.2 芳香族磺化
芳烃的磺化主要用 ①硫 酸 ②发烟硫酸 是典型的亲电取代反应。③ 三氧化硫
不同的磺化剂，其反应历程不同。
例，苯基三甲基铵盐正离子，与不同磺化剂的反应历程
Ⅰ 浓度较低的发烟硫酸（20 %）中
SO
3
H
+
+
ArH +
H
3
S
2
O
7
Ar
+
H
2
SO
4
H
SO
3
H
+
Ar
+
H
2
SO
4
ArSO
3
H +
H
3
SO
4
+
H
Ⅱ
浓度较高的发烟硫酸中：
S
2
O
6
H
+
+
HS
2
O
7
-
ArH +
H
2
S
4
O
13
Ar
H
S
2
O
6
H
+
Ar
+ HS
2
O
7
-
ArS
2
O
6
H +
H
2
S
2
O
7
H
ArS
2
O
6
H ArSO
3
H +
H
2
S
2
O
7
Ⅲ 含水硫酸（95 %）中：
SO
3
H
+
ArH + HSO
Ar
227
+ HSO
4
-
（控制步骤）
H
Ⅳ 稀硫酸（80~85 %）中：
+
SO
3
H
ArH +
HSO
+
Ar
（控制步骤）
34
+
H
2
O
H
苯酚合成
硝基化合物还原，随反应条件不同可分别得到不同的产物：
（亚硝基）
（硝 基）
（羟 胺）
ArNO
2
ArNO
ArNHOH
OH
-
ArNNAr
ArNNAr
O
（氧化偶氮）（偶 氮）
（芳伯胺）<
br>ArNH
2
HH
ArNNAr
（氢化偶氮）
Z
n + H
+
NH
2
NO
2
HH
Zn + OH
-
NN
Zn + H
2
O
NHOH
硝基苯还原 反应历程
ArNO2 + 2H+ +2e → ArNO
+ H2O
ArNO + 2H+ +2e → ArNHOH
ArNHOH + 2H+ +2e → ArNH2 + H2O
ArNO2 +
3Fe + 4H2O → ArNH2 + 3Fe(OH)2
ArNO2 +
6Fe(OH)2 + 4H2O → ArNH2 + 6Fe(OH)3
生成的二价铁和三价铁转变成黑色的磁性氧化铁：
Fe(OH)2 + 2Fe(OH)3
→ Fe3O4 + 4H2O
Fe + 8Fe(OH)3 → 3Fe3O4
+ 12H2O
总反应：4ArNO2 + 9Fe + 4H2O → 4ArNH2 +
3Fe3O4
7.4.2 影 响 因 素
⑴ 化学结构与反应活性
正 极：ArNO2 + 2H+ +2e → ArNO + H2O
①
芳环上有吸电子基时，使氮原子上部分正电荷增加，接受电子能力增加，有利于进行还原反应。
②
芳环上有供电子基时，使氮原子上部分负电荷增加，接受电子能力减弱，不利于进行还原反应。
⑵
介 质 （非均相）
① 一般水（质子、氢的供给者）为介质，为保证传质、
传热，水应过量，n(硝基物):n(水)≈ 1：50~100，水
不宜过多，否则会降低设备的生产能力
②
一些活性较低的化合物，可加入甲醇、己醇、吡啶等能与水相混的溶剂，以促进反应进行
⑶ 铁
的品质和用量
还原反应在铁表面进行，因此 铁 的物理、化学状态 对反应有很大的影响。
洁净和质软的灰铸铁屑优于组成的比较纯净的钢屑，因铸铁中含多种元素，和溶液接触时产物了许多
微电池。
还原速度还部分决定于铁屑的颗粒的细度和多孔性。每摩尔硝基物消耗铁的理论量为2.25
mol，实际用量为
3~4 mol。
⑷ 电解质
电解质
实际上是铁屑还原反应的 催化剂。可提高导电能力，加速铁的腐蚀，可促进还原反应的进行。
其它条件相同时，电解质对硝基苯还原的催化活性顺序：
NH4Cl(95.5) >
FeCl2 (91.3) > (NH4)2SO4(89.2) > BaCl2(87.3)
> CaCl2(68.5) > NaCl(50.4) > Na2SO4(42.4) >
KBr(41.0)
> CH3COONa(10.0) > NaOH(0.7)
注
：括号中数字表示当其他条件相同，各种电解质中苯胺的收率。虽然使用NH4Cl和FeCl2时还原速度最快
，
在某些情况下也需要采用其他电解质某些情况。例为防止酰基的水解，对硝基-N-
乙酰苯胺还原用FeAc2。
“铁的预蚀”
——还原锅中加少量酸(盐酸、乙酸、甲酸或硫酸)，使酸与铁屑作用生成电解质FeCl2
2、烷基芳烃氧化-酸解制酚类 异丙苯氧化制过氧化氢物
CH
3
CH
3
O
OH
CHCOOH
O
2
,氧化 酸解
+
CH
3
CCH
3
H
2
S
O
4
CH
3
CH
3
110-120
o
C<
br>
强酸性离子交换树脂
过氧化异丙苯
O
+
CH
3
CH
3
CH
3
COOH
C
CH
3
COO
H
2
+
-HO
O
C
CH
3
+
H
2
CH
3
CH
3
CH
3
转位
CH
3
O
OC
CH
3
OH
+H
2
O
+
+ CH-C-CH +
H
33
水合
分解
HOH
8.3
化学氧化反应
空气与氧气以外的氧化剂总称为“化学氧化剂”。用化学氧化剂的反应统称为“化学氧化”
优点：化学氧化反应条件较温和，易控制、操作简便、 方法成熟、反应选择性高
缺点：化学氧化剂一般价格高，三废治理困难
适用：产量小、附价值高的精细化工产品
⑴ 高锰酸钾
高锰酸钾是一种常用的强氧化剂，应用范围广，但选择性较差。其氧化性能和选
择性主要取决于介质的酸碱性，
主要用于将甲基、伯醇基氧化为羧酸。
中性或碱性介质
MnO4- + 2H2O + 3e ⇌ MnO2 +4OH E 0 = 0.558 V
酸性介质 MnO4- + 8H+ + 5e ⇌ Mn2+ +4H2O E 0
= 1.51 V
优点：反应可在水中进行，操作简便，易于控制，所生成的羧酸以钾盐
溶于水，酸析后就可得到产品。
缺点：由于大部分有机物难溶于水，且大部分有机溶剂可被高锰酸钾氧
化，另外价格较贵，因此限制了其
使用。
特殊情况下，可在醋酸、叔丁醇、二氯甲烷、吡啶中
进行。有些情况下还可加入少量相转移催化剂，使氧化反应
能有效的在水溶液中进行。
常用
KMnO4 在中性或碱性介质中进行氧化反应，在40~100℃，将固体 KMnO4
慢慢加入含被氧化物的水溶液
或悬浮液中直到 KMnO4 的红色不再褪色为止。
过量的
KMnO4 可用还原剂（如Na2SO3、CH3OH、C2H5OH、草酸）加以分解，还原生成 MnO2
沉淀。过滤
除去沉淀后，酸化就可得到较纯的羧酸产品。
用 KMnO4 氧化时如果生成的
KOH 能引起其他的副反应，可向反应液中加入MgSO4或通入CO2 以抑制其碱
性。
KOH + MgSO4 → K2SO4 + Mg(OH)2↓
例如，用 KMnO4
氧化3-甲基-4-硝基乙酰苯胺合成2-硝基-5-乙酰氨基苯甲酸时，加入 MgSO4
可避免乙酰氨基
的水解。
CH
3
COOH
ONON
KMnO
4
MgSO
4
22
90~97℃
NHCOCH
3
NHCOCH
3
8.1
液相空气氧化反应
工业上常用烃类来生产有机过氧化氢物、醇、醛、酮、羧酸等一系列产品。
2
RH
+
O
Cat
R
-COOH
甲苯完全氧化：
CH
3
Co(Ac)
2
O
2
200 ℃ 30atm
甲苯部分氧化：
CH
3
Co(Ac)
2
O
2
150
-170 ℃ 10atm
⑴ 烯烃对芳烃的C - 烷基化反应
例，异丙苯的生产
+ C
3
H
6
CH
3
[O]
CH
AlCl
3
CH
3
① 液相法
催化剂：无水AlCl3、多烷基苯、少量水；
配料比：1 : 1.6 ~ 7（丙烯：苯）；
T = 80 ~ 100 ℃； P = 0.2 ~ 0.3 MPa；
② 气相法
催化剂：固体磷酸，多异丙苯含量少 ；
T = 250 ~ 350 ℃； P
= 0.3 ~ 1.0 MPa；
烷基化反应：
COOH
用NaBr作促进剂<
br>+
CHO
不用NaBr作促进剂
+
CH
3
COOH<
br>CH
3
H
+
OH
O
+
CH
3
CCH
3
以甲基化、乙基化、异丙基化最为普遍。
（三） C - 烷基化反应
C -
烷基化反应：
芳烃在催化剂存在下，用卤烷、烯烃等烷基化剂可以直接将烷基接到苯环上。
芳环上C - 烷基化反应的最重要的烷基化剂是烯烃，其次是卤烷、醇、醛和酮