新型碳青霉烯抗生素厄他培南的合成
实习日记30篇-党支部书记述职报告
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新型碳青霉烯抗生素厄他培南的合成
作者：李国峰 杨槐
来源：《科学与财富》2011年第05期
[摘 要] 目的 合成碳青霉烯类抗菌药厄他培南。方法 以(4R,5S,6S)-3-(二苯氧基)
磷酰氧基-
6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1- 氮杂双环[3,2,0]庚
-2-烯-2-酸对硝基苄酯（MAP）为起始
原料，经缩合、氢化还原、精制三步反应制得厄他培南。
结果 制得厄他培南，总收率为
66.5%。结论
该工艺适合工业化生产，为厄他培南的工业化提供了一种新的合成工艺。
[关键词]
厄他培南 碳青霉烯 合成
厄他培南(Ertapen
em)，化学名为（4R，5R，6S）-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧苯基)氨基甲酰基]-
3-吡咯烷基]硫-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3．2．0]庚-2-烯-2-
羧酸单钠盐，是美国默
克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱长效碳青霉烯类抗生素,对包括革兰阳
性与阴性需
氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。其化学结构中,在培南母核C-1位引入甲基,C-2
位的2-
[(3-羧基苯基)氨基]羰基-吡咯烷基,使该化合物有较高的蛋白结合率,半衰期延长,提
高了对肾脱
氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)的稳定性和生物活性。分别于2001年11月和2002年4月
在美国和欧洲上
市【1~7】。
1、合成路线
目前关于厄他培南合成的文献【8~13】很多，其合成路线主要有三条，起始原料均是
MAP，区别在
于侧链的选择，第一条是与侧链3-[[[(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基)羰基-2-吡<
br>咯烷基]羰基]氨基苯甲酸经缩合、催化氢化和精制制得；第二条是与侧链3-[[[(2S,4S)-4
-巯基-1-
(4-硝基苄氧基)羰基-2-吡咯烷基]羰基]氨基苯甲酸对硝基苄酯经缩合、催化氢化
和精制制得；
第三条是与3-[(2S,4S)-4-巯基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸盐酸盐经缩合
、催化氢化和精制制得。
文献【8】采用的是第二条路线，考虑到母核的保护基为对硝基苄基，侧链亦选
择相同的保护
基，可以采用相
同的方式脱保护即采用10％Pd／C进行氢
化还原，但该文献氢化还原的后处理使用了柱
层析，这样在生产上相对比较困难。作者对整个工艺路线分
析后，认为该工艺路线还有很大的
优化空间，如提高缩合反应的转化率，同时减少副反应的发生比率，这
样相应的就提高了缩合
物的质量，进一步减少了脱保护时杂质的引入；并且采用加压氢化，缩短了反应的
时间；采用
溶媒法结晶，粗品重结晶又一次增加了除杂质的过程，因此通过这样的改进后，最终的厄他培
南质量很容易得到保证。因此作者综合分析考虑合成路线的可操控性，同时提高产品的质量和
收
率，在参考相关文献【8~10】后，采用新的合成工艺制备厄他培南，总收率66.5%。主要合
成路
线见图1：