重庆高考-教师继续教育计划

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中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用
中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)是位于中脑顶盖与被盖之间由一群小
而高密度的神经细胞围绕中脑水管构成的一片 环形区域，其头侧达后连合水平，与第三脑室
的室周灰质相续;尾侧达蓝斑核首侧水平，与第四脑室底灰 质相续。上丘和下丘共同构成其背
侧及背外侧边界，三叉神经中脑核及中脑束以及楔形核构成其外侧边界 ，动眼神经核、滑车
神经核、内侧纵束形成其腹侧边界。自从1969年Reynolds
[1 ]
发现电刺激PAG可引发持久的
镇痛效应后，解剖、生理、药理等学科才开始对PAG的复 杂结构和功能进行深入研究。并进
一步发现PAG是中枢内源性镇痛系统的关键结构,处在承上启下的重 要地位
[2]
。故将有关PAG
参与痛觉调制的研究进展予以综述。
的细胞构筑与纤维联系
大鼠PAG内细胞排列紧密，但是分布并不均匀。从尼氏染色的冠状切 片上可以看出，从中心
向外周，大鼠PAG内神经元的面数密度、胞体直径逐渐增加，染色强度也逐渐增 强，而且神
经元的面数密度由首侧向尾侧递减
[3]
。根据细胞的形态及大小，Bei tz与Mantyh将大鼠PAG
的神经元分为大梭形、小梭形(小双极)、大三角形、小三角形、大多 极(大星形)、小多极(小
星形)六类。每类神经元各有其形态及分布特点
[3-5]
。
根据细胞构筑的不同，Beitz
[3]
等将其
分为四个亚核，即背侧亚核(导水管背侧紧贴
中线两旁的狭小区域)、背外侧亚核(中央导水
管背外侧广大区域)、腹外侧亚核(导水管腹侧
及腹外侧的全部区域)及中央亚核(紧密围绕中
脑导水管的一圈灰质),这种亚核划分为较多学
者所引用(见附图)。
并且Ban lder和Carrive
[6]
等人经过对PAG的多年研究后认为，在PAG内的确存在着 具有
一定长度，按首尾方向纵行排列的细胞柱。PAG的传入纤维终止于柱内细胞，柱内另一些细
胞则发出传出纤维。这样，传入柱、传出柱、中间神经元构成了PAG内的柱式环路(columnar
circuits)PAG所执行的所有功能均由此环路介导。
PAG和端脑皮质及皮质下结 构，间脑，脑干，脊髓，小脑有着广泛的纤维联系
[7]
,是与其复杂
的功能相适应的 。

参与的痛觉调制通路
目前研究比较清楚的痛觉调制通路有:
1)脑干下行抑制系统：目前研究最多、了解最清楚的是脑干下行抑制系统, PAG- 延脑头端腹

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内侧区(rostral ventromedial medulla RVM)-脊髓背角三叉神经脊束核通路。包括中缝大
核(nucleus raphe magnus, NRM)、网状巨细胞核(nucleus reticularisgigantocellularis,
NRGC)、网状巨细胞旁核(nucleus reticularisparagiagantocellularis, NRPGC)和网状巨细
胞核α部(nucleusreticularisparagiagantocellularis pars alpha, NRGCα)4个核团。1969
年Reynolds
[1]
证明电刺 PAG可产生镇痛作用。继之，Satoh等
[8-9]
证明用电刺激或微量注入谷
氨酸、吗啡于脑干的 NRM和NRGCα时也产生同样的效应。因而，将由 这些核团发出的下行
通路命名为“下行抑制系统”
［10］
。形态学研究表明, PA G的传出纤维主要经由NRM中继后，
发出5－羟色胺能纤维投射至脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。少 量5-羟色胺能传出纤维终
止在脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。NRGCα以直接投射方式发出去甲肾 上腺素能纤维到脊
髓背角和三叉神经脊束核浅层
[11]
。以往对PAG、中缝背核（ DR）、NRM和NRGCα 的下行投射
的研究，主要注意到它们向脊髓背角或三叉神经脊束核浅层的 投射，着眼点主要集中于对躯
体伤害性信息的调控
[1][8-14]
。近年来的研究 表明NRM和NRGCα内有较多的神经元投射至孤束
核（NTS），说明它们可能对NTS内来自颈、 胸和腹腔的内脏伤害性信息的传递具有调控作用。
这些都是值得深入探索的问题
[15]
。
2)中脑边缘镇痛回路(mesolimbic neuronal loop in analgesia)：
韩济生领导的研究组在一系列
工作的基础上,提出了“中脑边缘
镇痛回路”的假说,即PAG-伏核
(nucleus accumbens)-杏仁核
(amygdala)-缰核(habenula)-PAG
回路
[16]
。近十几年来的研究可将
此环路总结如右图
[17]
:

附图 中脑边缘镇痛环路示意图
AMYG:Amygdala杏仁核;ARH:Arcuate nucleus of hypothalamus弓状核;DR:Dorsal raphe
nucleus中缝背核;HE B:Habenula缰核;NAcc:NucleusAccumbens伏核;NRM:Nucleus raphe
magnus中缝大核;NTSC:Subnucleuscaudalis of spinal trigeminal nucleus三叉神经脊束
核尾侧亚核;PAG:Periaqueductal gray中脑导水管周围灰质
3)脊髓－丘脑中央下核（Sm）-腹外侧眶皮层(VLO)-PAG－ 脊髓环路：唐敬师
[18]
等研究发现,
损毁Sm易化大鼠伤害性行为反应;电刺激或 化学刺激Sm或VLO则抑制伤害性行为反应和脊髓
背角神经元的伤害性反应,并且这些效应可被损毁或 抑制腹外侧眶皮层(VLO)或导水管周围灰
质(PAG)的活动所取消;伤害性刺激和手针刺激可激活 Sm神经元的活动;损毁Sm或VLO可明显
2

3
减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛,而对弱电针的作用无明显影响。推断Sm-VLO可能通过
激活脑干下行抑制系统,在脊髓和三叉水平调制伤害性感受的传入,而针刺激活细纤维产生的
镇痛作用 也可能是通过兴奋该系统实现的。Sm或VLO内微量注射吗啡、5 羟色胺(5－HT)、
谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应,这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断; Sm或VLO或
PAG内注射γ－氨基丁酸(GABA)明显减弱吗啡、5－HT或谷氨酸钠诱发的抑制 ,而注射GABA受
体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和5－HT、谷氨酸钠诱发的抑 制。
4)下丘脑弓状核(ARH)-中缝背核蓝斑PAG通路：由于脑内β- 内啡肽能神经元几乎全部集中
于 ARH
[19]
,而β-内啡肽又是脑内重要的阿片 类镇痛物质,因此,围绕ARH的镇痛作用,人们进
行了大量深入细致的研究。ARH神经元兴奋可在中 缝背核、蓝斑及PAG内释放β- 内啡肽,改
变上述核团的神经元活动,从而产生镇痛作用
[20-21]
。
5)边缘系统-外侧缰核-中缝背核PAG-NRM蓝斑-脊髓背角三叉神经脊束核通路：缰核主要由< br>髓纹接受边缘系统的传出冲动,从而影响脑干中缝背核、蓝斑核及PAG这些与痛觉调制及针刺
镇 痛有紧密关系的核团的活动水平,进而影响伤害性传入冲动在三叉神经脊束核、脊髓及脑干
的传导过程< br>【22-26】
。
3.内源性痛觉调制系统的双向调节
内源性痛觉调制系统(endogenous pain modulating system)是一 个以脑干中线结构为中
心，主要由PAG、RVM和一部分脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和KF核）的 神经元组成的网
络神经结构，其轴突主要经脊髓背外侧束（DLF）和腹外侧束（VLF）下行对脊髓背 角痛觉信
息传递产生调制作用。目前,为多数学者认可的脑干内源性下行抑制系统为PAG-RVM-脊 髓背
角三叉神经脊束核通路,经脊髓背外侧束(DLF)下行对脊髓背角痛觉感受性信息的传入产生抑制性调制
[27]
。
90年代以来,卓敏和Gebhart针对NGC在痛觉 下行抑制易化中的作用进行了系列研究,
并首次提出:“下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立 存在的机能系统”
[28]
。下行
易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团 ，但经由不同的通路传导。Dougherty(1970)
曾报道,下行性抑制通路位于DLF,而下 行性易化通路则可能位于VLF,卓敏等的研究进一步证
实,双侧切断DLF可明显减弱或取消由刺激N RGC NRGCα而易化作用不受影响或有所增强。
脑干的羟胺能通路和去甲肾上腺素（NA）能通 路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传
递的下行调控系统。5-HT受体的激活不仅可以产生痛觉抑制 作用,还可以引起痛觉易化,提示
5-HT伤害性信息的调制可能是经由多种5-HT亚型的介导实现的
[29-30]
。蓝斑／蓝斑下核的NA
能神经元是另一个增强下行抑制的主要来源。 延髓的NA能系统的去抑制可能也影响炎症时下
行易化效应的改变。
3

4
最后，内源性神经降压素（neurotensin）也可通过 PAG－RVM抗伤害性神经环路来调节
疼痛信息传递。神经降压素能神经元及纤维主要分布PAG的腹 内侧及腹外侧区。PAG神经元
也表达大量的神经降压素受体并接受来自纹状体、杏仁核中部及外侧海马 的神经降压素能纤
维的支配。神经降压素能轴突和PAG神经元形成突触并投射到NRM及临近网状结构 。神经降
压素可能对伤害性刺激的反应具有双向调节作用，易化及抑制效应可能是神经降压素作用于不同的受体，经不同的下行通路而实现的。因此，神经降压素能通路也可能使炎性痛觉过敏
时的下行 易化调节作用增强
［31］
。
在组织损伤和炎症后，疼痛下行调节系统在功能上表现 出可塑性。脑干的下行抑制及易
化系统是同时被激活的，当下行抑制及易化调节系统的失衡并引起内源性 易化系统的效应增
高时，非伤害性刺激也可被感觉为疼痛。
在针刺镇痛（AA）中的作用 < br>大量研究表明，AA是通过周围和中枢神经系统介导的，一些神经环路已被阐明。AA激活
了体内 的痛觉调制系统，在中枢神经系统的不同水平抑制了伤害性刺激的感受和传导。其中
PAG参与的神经通 路有：
1)PAG- RVM- 脊髓背角三叉神经脊束核通路：这一下行性通路是AA的重要机理之一。
2)中脑边缘镇痛环路：这一环路在介导AA与吗啡镇痛中起着重要作用。
3)脊髓－Sm－ VLO－PAG－脊髓环路：Sm不仅是一个痛觉感受中枢，而且也是一个重要的丘脑
痛觉调制中枢，通 过激活脑干下行抑制系统在脊髓和三叉水平调制伤害性感受传入，在针刺
兴奋细纤维产生的镇痛中起着重 要作用。
此三条通路已在前详述，不再赘述。
中枢神经系统内的阿片肽及一些神经 递质都参与了AA，有的有利于AA，有的不利于AA，
PAG参与的AA可能通过它们中的一些介导。
1)内源性阿片肽：内源性阿片肽至少有三个家族，即脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽。中枢阿片
肽的释放研究发现针刺后患者的脑脊液中β-内啡肽含量增高。在不同脑区如PAG、伏隔核、
杏仁体、 缰核等,微量注射阿片受体阻滞药－纳洛酮，都可阻断针刺镇痛的作用以及吗啡镇痛
效应。通过微量注射 脑啡肽、β-内啡肽与强啡肽的特异性抗体来研究针刺镇痛中不同的肽的
作用，发现PAG中主要是β- 内啡肽起作用，而脊髓中主要是强啡肽A和B起作用。
2)5-HT: 5-HT是针刺镇痛的一个重 要递质。利用药理学或化学的方法调节5－HT能神经元或
纤维可影响AA。如PAG内微量注射5-H T受体阻滞药可减弱AA与吗啡镇痛。相反，刺激中缝
核团或鞘内注射5－HT或单胺氧化酶抑制剂均显 著加强AA作用。临床也发现5-HT重摄取抑
制剂可加强AA。反过来，针刺足三里后大鼠不同的脑区 及脊髓中5-HT的合成与利用明显增
4

5
加。
3)NA：NA对 AA的影响有着部位的不同。在脑内特别是缰核与PAG，NA对AA有拮抗作用； 而
在脊髓，NA可加强AA。含量测定的研究表明，AA后脑内及脊髓中NA的合成与利用增加，但各脑区的含量降低。
4)γ－氨基丁酸（GABA）：GABA对AA的作用也有两种。在脑内特 别是PAG，GABA有拮抗AA
的作用；而在脊髓GABA可加强AA。这方面己经有大量的药理学实 验证明。
5)其他：PAG内微量注射孤啡肽和氯化钙可拮抗AA；而注射催产素，神经降压素可加强 AA，
其部分效应是通过内源性阿片肽介导的。
5.c-fos原癌基因表达
近年来发现一种c-fos基因参与脑功能活动的重要信号转导和调控过程，多种刺激因子，
如 缺氧、光线刺激、机械刺激、疼痛刺激等均可诱导中枢神经系统(CNS)中c- fos基因的表达。
表达产物Fos，是一种核内磷酸蛋白。在核内与另一家族原癌基因c-jun编码 的Jun蛋白形
成复合物。Jun与哺乳动物基因转录因子AP-1结构、功能相似，故以JunAP- 1表示。
Fos-JunAP-1复合物与目的基因结合，激活目的基因的转录活性，从而干扰其它基因 的转录
速率。通过上述过程，细胞外刺激信号转化为调节细胞核内基因表达的信号，产生细胞的远
期效应。针刺镇痛、全麻药以及伤害性刺激通过Fos与阿片肽靶基因相结合，调节CNS阿片
肽的水 平来进行痛觉调控。研究表明脑啡肤基因5’端cAMP反应区(CRE)可能是Fos-JunAp-1
复合体调节阿片肤基因的结合位点
[32-34]
。Fos作为脑功能活动的一种定位标记， 可用于痛觉传
导通路，镇痛机制的研究。譬如：
利用c-fos表达发现伤害性刺激及针刺均 可激活的PAG腹外侧部这一重要的中枢镇痛部
位。神经元中Fos样免疫阳性反应与甲啡肽样免疫阳性 反应的共存提示PAG中c-fos可能对
前脑啡肽原基因表达有调控作用
[35]
。
内脏伤害性刺激可致PAG腹外侧部和背外侧部，孤束核,中缝背核,丘脑室旁核、室周核、
背 内侧核,臂旁内侧核,内侧缰核,杏仁复合体内侧部等核团出现NOSFos双标神经元，提示
PAG参 与了内脏痛的调控，并且NO是调控内脏伤害性信息传递过程中的重要神经递质
[36]
。 < br>应用大鼠上矢状窦旁硬脑膜刺激模型研究PAG在偏头痛中的作用，双标染色显示5-HT和
Fo s阳性细胞均聚集在PAG腹外侧，证实PAG腹外侧区神经元可能在偏头痛发作时兴奋,兴奋
神经元部 分属于5-HT能神经元，5-HT是PAG重要的抑制性神经递质, PAG内兴奋的5-HT能
神经 元参与下行损害抑制系统,抑制脑膜刺激引起的三叉血管系统兴奋
[37]
。
随着越来越多的新研究方法和手段的应用,人们对PAG的了解也更加深入。探索PAG参与
痛觉调制的 精确机制及结构和功能的对应关系仍是一项尚待深入的课题。
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6
ds DV. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain
stimulation. Science，1969,64:444-445
mAI,nous pain control system : rainstem spinal pathway and
endorphin circuity .Annu Rev Neurosci,1984,7:309-338
AJ. The midbrain periaqueductal gray in the rat.I. nuclear volume, cell number,
density, orientation, and regional subdivisions. J Comp Neurol, 1985, 237(4): 445
4. Mantyh PW. The midbrain periaqueductal gray in the rat, cat，and monkey, a Nisal，
Weil，and Golgi analysis. J Comp Neurol，1982,204(4):349
5. Beitz AJ, Shepard KB. The midbrain periaqueductal gray in the rat.I .a Golgi
analysis. J Comp Neurol，1985,237(4):460
r R, Shipley MT. Columnar organization inthe midbrain periaqueductal gray:
modules for emotional expression. TINS, 1994, 17(9): 379
n AA, KnanIA,Westlund KN，et al. The efferent projections of the
periaqueductal gray in therat:aphaseolus vulgaris leucoagglutinin study. I.
Ascending projections. J Comp Neurol，1995，351(4):568
M, Akaike A, Nakazawa T，et al. Evidence for involvement of separate mechanisms
in the production of the nucleus reticularisparagigantocellularis and nucleus raphe
magnus in the rat. Brain Res, 1980,194:525-529
M,Oku R, Akaike A. Analgesia produced by microinjection of L-glutamate into
the rostral ventromedial bulbar nuclei of the rat and its inhibition by intrathecal
alpha-adrenergic blocking agent. Brain Res, 1983,261:361-364
m Al, Fields HL. Endogenous pain control mechanism: review and hypothesis.
Ann Neurol, 1978,4:451-462
ige C, Sato T, Mera T，et al. Descending pain inhibitory system involved
acupuncture analgesia. Brain Res Bull，1992，29:617-634
12.李云庆，施际武.大鼠中脑导水管周围灰质－大中 缝核－三又神经脊束核尾侧亚核通路的
电镜研究.神经解剖学杂志，1994，10：234-238
r R, Shipley MT. Colummar organization in the midbrain periaqueductal gray:
modules for emotional expression? TINS, 1994,17:379-389
,Nakai Y. The dorsal raphe: an important nucleus in pain modulation. Brain
Res Bull, 1994,34:575-585
6

7
15. 管振龙, 张文斌,李继硕.中脑导水管周围灰质、中缝背核、中缝大核和巨细胞网状核a
部向孤束核的 定位投射.神经解剖学杂志, 1997,13(4): 397-404
16.韩济生.针刺镇痛及 其有关的神经痛路和神经介质.生理科学进展,1984,15:294-300.
17.李云庆.中脑边缘镇痛环路.中国疼痛医学杂志,2000,6(2):104-108
18.唐敬师,袁斌.一个新的痛觉调制通路的发现.西安交通大学学报(医学版),
2002,23(4):329-332
iew M V: Immunoreactive β-endorphin and ACTH in the same neurons of the
hypothalamic arcuate nucleus in the rat. Am J Anat 1997,154:283
all B M. Anatomy and physiology of the neuroendocrine arcuate nucleus.
Peptides 1985,6(suppl 2): 1
M J, Gramsch C, Przewtochi R, et al: Lesions of the hypothalamic arcuate
nucleus produce a temporary hyperalgesia and attenuate stress-evoked analgesia. Life
Sic 1980,27:1513
22.包新民.大鼠缰核的传入投射—WGA- HRP法研究.解剖学报，1986，17：386-393
23.包新民.大鼠缰核的传出投射—WGA- HRP法研究.解剖学报，1987，18：148-152
24.于龙川，韩济生.从缰核到中脑导水管周围灰质的下行镇痛通路.科学通报，20：1599
25.张一红，程珍凤.刺激大鼠外侧缰核对脊髓背角神经元伤害性反应的影响. 生理学报，
1994，46（4）：320-326
26.赵华，王绍.分别兴奋大鼠内侧和外侧缰核引 起痛阈的不同改变.生理学报，1995，47，（3）：
292-296
27. Willis WD, Westlund KN. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that
modulate pain. J Clin Neurophsiol,1997,14∶2-31
28.卓敏,Gebhart GF.中枢痛觉调制:下行易化系统.生理科学进展,1993,24:252-254
san AA, Chang MH, Zhuo M. Spinal serotonergic receptors mediate facilitation
of a nociceptive reflex by subcutaneous formalin injection into the hindpaw in rats.
Brain Res, 1998,798:46-54
30.韩济生.医用神经生物学.武汉出版社,1997,103-118.
31. 11 Urban MO, Gebhart GF．Characterization of biphasic modulation of spinal
nociceptive by neurotensin in the rat rostral ventromedial medalla．J Neurophysiol，
1997, 78:1550-1562
M, et al: The regulation and function of c-fos and other immediate early
7

8
gene in the nervous system. Neuron, 1990,4:477-485
JD, et al: Differential regulation of neuropeptide and prooncogene mRNA
content in the nervous system. Neuron 1990,4:477-485
i K, et al: Preproenkephalin mRNA in spinal dorsal horn neurons is induced
by peripheral inflammation and is colocalized with Fos and Fos-related proteins.
Neuroscience 1992 46(3): 561-570
35.黄晓平,周敬 修,何莲芳.大鼠中央灰质fos蛋白与甲啡肽的共存.上海医科大学学
报,1995,22(1):1 9-23
36.倪晶晶, 凌树才, 朱睎.内脏伤害性刺激后Fos在大鼠脑内nos阳性神经元内的表达.解剖
学杂志, 2004,27(5): 514-517
37.郭俊唐,于生元.大鼠偏头痛模型中脑导水管周围灰质c- Fos表达及与5-羟色胺共存.中华
神经科杂志, 2004,37(6): 504-506
8

9


9