科学论文格式-形势与政策

Friedel-Crafts酰基化反应
XXX
(XXXX大学，XX)
摘要：本文对Friedel- Crafts酰基化反应的机理、反应试剂、催化剂及其在药物合成中的
应用和发展做了简要介绍。
关键词：Friedel-Crafts酰基化反应；反应机理；反应试剂；研究进展

Charles Friedel (1832~1899)出生于法国的斯
特拉斯堡(Str asbourg)。父亲是一位银行家,
但对自然科学有浓厚的兴趣;母亲是法兰西
学院和自然 历史博物馆教授的女儿。在家庭
的影响下,他从小就对实验科学很感兴趣并
最后选择它作为终身 职业。他结识了著名的
法国化学家Wurtz (Charles Adolphe
Wurt z,1817~1884)并在他指导下开始了有机
合成的研究。1856年毕业后,Friedel就 在
Wurtz的医学院实验室进行研究工作。1861
PhCOCl
+
PhH
ZnCl
2
PhCOPh
年,一位来自美国的年青工程师也到了
Wu rtz实验室进行研究工作,Friedel立即和
他建立起友谊,他就是Crafts。James Mason
Crafts (1839~1917)出生于美国的波士顿
(Boston), 用Zincke反应进行制备实验。他
们选用不同的酰卤化物,在无水三氯化铝催
化下与苯及其 衍生物反应,结果均得到缩合
产物。除三氯化铝外,他们还试验了其它金属
卤化物,发现氯化锌 、氯化铁等可以代替三氯
化铝作催化剂。

的12年间,他们共同(有时也会分别与其 他
合作者)发表了关于这个反应的研究论文达
60余篇。化学界遂将这个反应称为
“F riedel-Crafts反应”,以纪念它的发现
者为有机化学所作的杰出贡献。Friedel后
来成为法国化学协会副会长;Crafts于1891
年回国,后来当上了麻省理工学院的校长 。
Friedel-Crafts反应则成为一个规模庞大
和应用广泛的重要有机反应类型而载 入各
国的有机化学教科书中,全世界的化学工作
者将永远记着他们的名字和功绩。
+
HCl
[1]
1877年5月间,和将上述发现先以两篇通讯
的形式发表在法 国化学会志上
[2]
。在接下来
的短短六个星期里,他们再连续发表了三篇
论 文
[3]
,清晰地勾划出三氯化铝及其它金属
卤化物催化的芳烃和脂烃烷基化和酰基化
反应的轮廓。正如他们在论文中所总结的那
样“依照我们的看法,我们刚才所引用的例
子已经足以说明这个新方法的总原则,同时
也足以说明它的适用范围。”5月22日,他们
将这 个用金属卤化物催化的制备烃类和酮
类化合物的新方法申请了法国专利
[4]
,12月
15日又申请了英国专利
[5]
。在1877~1888年
反应机理
芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯
酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化
下发生酰基化反应，得到芳香酮：
COR
+RCOCl
AlCl
3

这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰

基化中不发生烃基的重排。机理：

RCOCl
+AlCl
3
+
R-C
O
+< br>AlCl
4
-

COR
+
+
R-C=OCOR
H
+
H
+

实例：
溴代酚类化合物为反应试剂：
溴代异黄酮的制备是以溴代脱氧安息香经
Vilsme ier反应环合而得
[6]
。其中间体溴代
OR
R
1
OBr
1
OR
2
Lewis
酸
+
CH
2
COOH
2
脱氧安息香在合成时用溴代间苯二酚为原
料,与取代苯乙酸,经L ewis酸三氟化硼催化
进行Friedel-Crafts反应,引入酰基:
R
1
OOR
2
+
R
1
OOR
2
+
R< br>1
O
Br
OR
2
Br
Br
3
OO
OR
4
OR
5

1a:R1=R2=H,Br:4- 3a:R1=R2=H
1b:R1=R2=H,Br:2- R=CH3,Br:5-
1c:R1=R2=H,Br:5- 3b:R1=R2=H
1d:R1=R2=CH3,Br:4- R=CH3,Br:3-
1e:R1=H,R2O(H),Br:2- 3c:R1=R2=H(2.6-),Br:4-
1f:R1=H,R2O(H),Br:4- 3d:R1=R=CH3
2a:R=CH3 R2=H,Br:5-
2b:R=H 4a:R1=R2=H
2c:RO(H)+ R=CH3
5a:R1=R2=H 4b:R1=R2=CH3
Br:4-
5b:R1=R2=CH3
Br:4-
上述反应中当以4-溴间苯二酚(1a)为原料
时得到收率15%的预期产物3a,同时分离到
38%的脱溴产物4a。以2-溴间苯二酚(1b)为
原料时,得到收率37%的预期产物3b ,也分离
以羧酸为反应试剂
到脱溴产物4a,收率13%。在反应物中还分
离出原料的溴化产物5a。

[7]

+
F-C反应是酸中心催化的反应,明确各类反应对催化剂酸中心类型的要求具有重要的
理论意义。F-C反应对固体酸中心类型的要
求一 般有以下3种情况
[8]
: (1)以L酸为主
要的活性中心(如以卤代烃为烷基化试剂的
反应); (2)以B酸为主要的活性中心(如以
醇为烷基化试剂的反应); (3)同时以L酸和
B酸为 活性中心(如以酰氯为酰化试剂的反
应)。因此在以羧酸或酯为反应试剂的F-C
反应体系中, 各类反应对酸中心类型的要求
及其作用机理特别值得关注。Padró等
[9]
报道了以乙酸为酰化试剂, 苯酚在气固相反
应条件下酰化合成邻(对)羟基苯甲酮的研
究结 果。乙酸分子在固体酸的B酸和L酸中
ArH
+
R
1
COOR
2
ArR
2

心上活化生成相应碳正离子的机理及其和
苯酚分子间 的反应模式见图1。由图1(c)和
(d)可看出,B酸中心是芳环上氧原子酰化的
主要活性中 心,而L酸中心是芳环上碳原子
酰化的主要活性中心。因此,以磷钨杂多酸
为催化剂主要生成乙 酸苯酯,部分乙酸苯酯
会在强的B酸中心上通过Fries重排转化为
邻羟基苯甲酮。
以酯为反应试剂
在传统的卤代化合物L酸催化剂的作用下,
以酯为F-C反应的试剂 有可能同时生成酰化
产物和烷基化产物。Olah等指出有两
类酯通常用作烷基化试剂:羧酸烷 基酯(特
别是草酸酯)和氯甲酸酯。反应式如下:
+
R
1
COOH
[10][10]
ArH
+
ClCOOR
ArR
+
HCl
+
CO
2

Bruce等
[11]
在AlC l3-NaCl融熔体系中加入
对苯二酚和γ-丁内酯在180~200℃下反应
2min,得 到了4,7-二羟基-3-甲基-1-茚酮
(Ⅳ)。他们提出了反应机理(见下图):γ-丁
内 酯在酸催化下发生酰氧键断裂开环形成
中间体(Ⅰ), (Ⅰ)脱去羟基后形成端烯中间
体(Ⅱ), (Ⅱ)在酸性条件下双键位移得到中
间体(Ⅲ), (Ⅲ)发生分子内烷基化反应生成
目标产物(Ⅳ)。

OH
+
OH
O
O
AlCl
3
-NaCl
OH
O
O H
(IV)
OHO
OH
-
OAlCl
3
OHOOH
(III)
OH
(I)
[12]
OH
(II)
在酸催化剂作用下先发生烷氧键断裂,然后
和氯苯发生烷基化反应生成二芳代烷基酸,< br>再进一步发生分子内酰化反应生成目标产
物。反应体系中未发现相应的醇类化合物中
间体 ,说明第一步反应不是发生酰氧键断裂。
O
Kwon等报道了在三氟甲基磺酸催化下,
4-苯基-γ-丁内酯和氯苯反应得到4-对氯
苯基-α-四氢萘酮,该产物是用于合成抗抑< br>郁药物Sertraline的重要中间体。他们提
出了反应机理(见下图):4-苯基-γ-丁 内酯
O
O
Cl
OH
O
CF
3
SO
3
H
Cl
CF
3
SO
3
H
Cl

外，AlCl
3
还可能与充当反应物或溶剂的芳酸酐为反应试剂
当用酸酐为 醚化剂时，由于1摩尔酸酐通常
与2摩尔AlCl
3
络合，故文献报导通常使用
AlCl
3
的量是: AlCl
3
:与酸酐摩解比为2，0
一2. 5:1
【
13
】
。在β一P一苯基苯甲酰丙酸的
合成中，AIC13 与丁二酸酐的摩尔比为2.2
时，反应时间长于15小时以上，且产率只
【
14
】
有70%。对于这一反应，之所以反应时间
香化合物中的芳环π电子络合形成分子复
合物
【
15
】
，从而降低了AIC13的有效催化能
力。若以酸酐 为酰化剂，需3当量的三氯化
铝，才能获得满意效果。β一P一苯基苯甲
酰丙酸由联苯与丁二酸 酐在AIC13催化下反
应得到，β一苯甲酰丙烯酸和β一苯甲酰丙
酸分别由顺丁烯二酸酐和丁 二酸酐与苯在
AIC13催化下制得。其反应式分别如下:
β一P一苯基苯甲酰丙酸
长且产率不高，我们认为:酸酐除了与2当
量AlCl
3
，形成在反应条件下的稳定给 合物
O
+
O
O
AlCl
3
O
OH
O

β一苯甲酰丙烯酸
O
+
O
O
O
+
O
O
AlCl
3
O
AlCl
3
O
O
OH

β一苯甲酰丙酸
O
OH
三氯乙酰氯
三氯乙酰氯是一种特殊的酰基化试剂， 易于
发生傅一克酰基化反应，但有关三氯乙酰氯
的酰基化反应报道却很少，在已报道的与三氯乙酰氯酰基化反应的文献中主要有苯
[16]
、
邻二氯苯
[17]和联苯酚
[18][19]
及相关的反应，
酰基化的产物是三氯甲基芳基酮。将三 氯乙

酰氯与芳烃的傅一克酰基化反应及卤仿反
应联系在一起考虑，即将傅一克酰基化 产物
—三氯甲基芳酮直接用作卤仿反应的中间
体进行碱解用于合成芳基羧酸，氨解可得酰
胺，进一步脱水可得睛等。芳基羧酸、酰胺
和腈是染料、农药、医药、液晶材料等精细
化工产 品的重要中间体。

水解之后

Friedel- Crafts酰基化反应研究进展
Pivsa-Art
[20]
分别采用AlCl3 ,InCl3,SbCl3
及其它过渡金属氯化物作催化剂,对2-甲氧
基萘与酰氯的酰基化反 应进行研究,结果发
现,AlCl3,ZrCl4的选择性较
差,InCl3,TiCl4,M nCl2, CoCl2,CuCl2等选
择性、酰基化产物收率均很高。如MnCl2作
催化 剂的选择性为3a∶3b∶3c=94∶4∶2,
以3a为主,收率99%。

R
OMe
+
1
+
O
R
3b
3c
O R
+
R
2
R
O
Cl

2
1600
C,3h,N
2
O
OMe
3a
O
OMeR = Ph,4-MeOPh,Me,PhCH2,4-BrPh,C6H13

三氟甲 磺酸盐类催化剂由于其极高的催化
活性且可回收、再生引起了广泛关注。
Kawada等
[21]
使用其镧系金属盐类作甲氧基
MeO
+
(MeCO)
2< br>O
苯与乙酸酐的酰基化反应催化剂取得了良
好的效果,其中,以Yb(OTf)3的催化 活性最
高,收率99%。
O
MeO
Ln(OTf)
3
,MeNO
2
Ln = Pr,Nd,Sm,Eu,Gd,Dy,Ho,Er,Tm,Yb,Lu
不过,上述催化剂在催化不太活 泼的芳烃的
酰基化反应时收率不高,Hf(OTf)4-LiClO4
-MeNO2 催化苯 (收率17%)、Yb(OTf)3催化
间二甲苯(收率25%)的酰基化反应。对于不
太活泼 的芳烃(如甲苯、苯、氯苯、氟苯等)
R
+
Cl
O
Ph
Bi (OTf)3

的酰基化反应,可采用Bi(OTf)3
[22]
,
Hf(OTf)4-TfOH
[23]
等作催化剂,如苯与
PhCOCl的酰基化反 应使用上述两种催化剂
的产率分别为89%和72%。
O
R
Ph
R = Me,H,Cl,F,CF3

的催化作用下发生酰基化反应(70℃,6h),
收率达90%,而且未反应的锌在重新活化后
可以再使用。
O
Zn,PhMe
活性锌对富电子芳烃与体积较大的酰氯的
酰基化反应有较好的选择性和催化作用,收
率较高< br>[24]
。如异丁基苯与新戊酰氯在活性锌
O
RAG
+
ClP h
RAGR
RAG = OMe,i-Bu;R = Me3C,C15H31,o-ClPh

石墨催化甲氧基苯、甲苯和邻二甲苯与酰氯
的酰基化反应,收率也较高
[25]
。如甲氧基苯、
甲苯、邻二甲苯、1-甲氧基萘与 PhCOBr的
酰基化反应在石墨催化作用下收率分别为
89%、86%、97%、93%,且 选择性好,均为对位
产物。

R
1
+
R
2< br>X
Graphit,Ph or (CH
2
Cl)
2
R
1
O
R
2

R1= OMe,Me;R2= Ph,PhCH2,Pr,C5H11;X = Cl,Br
结束语
Friedel- Crafts(F-C)酰基化反应是有机
化学中一类重要的反应。利用F-C酰化反应
可以将 酰基连接到芳环上,在石油化工、精细
化工、制药等方面有重要的应用。随着研究


的不断深入，其反应的应用几乎深入到人类
生活资料生产的各个领域。Friedel-Cra fts酰
基化反应则成为一个规模庞大和应用广泛
的重要有机反应类型而载入各国的有机化学教科书中,其研究及应用将更加广泛。