药物合成综述
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药物合成综述
【前言】
药物合成技术是在有机化学的理论基础上，用现代科
学手段，深入细致地研究药物合成
的基本反应和方法。药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主
要任务是研究药物合
成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系，反应的主
要影响
因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本
反应之间的关系。本课程是制药专业的一门必修主干课程，主要学习药物合成中常用的有机
合成反应及
所采取的技术方法。由于药物结构的复杂性、多样性，使其合成制备过程与一般
的化学品的制备有较大的
区别。药物合成的本质主要体现在有机官能团的转化、目标分子骨
架建立以及选择性控制方法上。随着科
学技术的发展，药物合成技术已不再局限于单纯的化
学合成反应。
【关键词】
药物合成技术、研究内容、特点、药物合成反应分类
【正文】
1
药物合成反应分类
按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。
根
据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合氧化、还原、重
排
等反应类型。这种分类方法不仅能体现实现物质之间官能团转化所采用的方法、试剂、条
件等具体内容，
对于创立新的合成路线实现每一药物合成反应的具体条件，给予了系统的归
纳。
1卤化反应
一、卤化反应的概念
有机化合物分子中引入卤素原子的反应称为卤化反应。根据引．人卤素的
不同，又可分
为氟化、氯化、溴化和碘化。由于不同种类卤素的活性和碳-卤键的稳定性差异等因素，氟
化、氯化、溴化和碘化也各有其不同的特点。其中，氯化和溴化较为常用。近年来，随着含
氟药
物在临床上的应用呈上升趋势，氟化反应也相应引起了人们的关注。卤素原子的引入可
以使有机化合物的
理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成其他官能团，
或者被还原除
去。因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。
1．制备药物中间体
如17a-羟基
黄体酮，C21位引人碘后，反应活性增大，易与醋酸钾
反应，生成糖皮质激素醋酸可的松 。
2．制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
如抗菌药氯霉素、诺氟沙星，抗肿
瘤药氟尿嘧啶，拟肾上腺素药克仑特罗等。
3．提高反应选择性
卤素原子可作为保护基、阻断基等。
二、卤化反应的类型
1. 加成反应 氯或溴素对烯烃的加成是药物合成中最重要的卤素加成反应。有机氯或<
br>溴化物常常是重要的药物合成中间体。
2. 取代反应
有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称为取代
反应。
3. 置换反应
有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所代替的反
应称为置换反应。
三、常用卤化剂及其特点
卤化反应是借助卤化剂的作用来完成的。卤化剂主要有卤素、卤化氢
、含硫卤化剂、含
磷卤化剂、次卤酸盐及N-卤代酰胺等。在卤素中，原子量越小，越容易进行卤代反应
；其
相应的有机卤化物就越稳定，反应活性越小。在不同条件下，卤素能与不饱和烃发生加成反
应，与芳烃、羰基化合物发生取代反应。卤素的反应活性：P2>C12>Br2>12。卤化氢卤化剂
与烯烃、炔烃、环醚发生加成反应，与醇发生置换反应，制备相应的卤化物。卤化氢的反应
活性：HI>
HBr>HCl>HF。氢卤酸有较强的刺激性和腐蚀性，使用时需加以注意。
含硫卤化剂和含磷卤化剂是一类活性较强的常用卤化剂。
1．氯化亚砜 是常用的良好试剂
，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基的氯置换反
应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，
易挥发除去而无残留物，产品易纯化。
但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进行三废除
理。
2．五氯化磷 可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。由于反应生成的POCl3一般借助分馏法去除，故要求制得的酰氯沸点应与POCl3的沸点有较大差距。以利得到较纯的产品。由
于五氯
化磷的选择性不高，在制备酰氯时，羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基、烷氧基
等敏感基团以免发生
氯置换反应。
3．三氯化磷
本氯化剂的活性较五氯化磷小，可用于醇羟基的氯置换反应和脂肪酸的
羧羟基的氯置换。
4．三氯氧化磷 又称磷酰氯，分子式为POCl3。该试剂与羧酸作用较弱，但易与羧酸
盐
类反应而得相应的酰氯。因反应中不生成氯化氢，故宜于制备不饱和酸的酰氯衍生物。
5．有机磷卤化
物试剂三苯膦卤化物)和亚磷酸三苯酯卤化物。它们均具有活性大，反应
条件温和等特点，且反应中不生
成HX，因此没有由于HX存在而引起的副反应。
1.2烃化反应
一、烃化反应的概念 <
br>在有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上引入烃基的反应称为烃化反应。即用烃基取
代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，均
称为烃
化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的以及许多具有各种取代
基的烃基。烃基的引
入方式主要是通过取代反应，也可通过双键加成来实现。
二、烃化反应的类型
(一)按被烃化物分类
常见的被烃化物有醇(ROH)，酚(ArOH)等，在羟基氧原子上
引入烃基、胺类(RNH2)；
在氨基氮原子上引入烃基，活性亚甲基(一CH2一)，芳烃(ArH)
等；在碳原子上引入烃基。
所以，烃化反应按被烃化物的结构可分为：氧原子上的烃化反应、氮原子上的
烃化反应和碳
原子上的烃化反应。
(二)按使用的烃化剂分类
最常用的烃化剂有卤
代烃类，硫酸酯和芳磺酸酯及其他酯类，环氧烷类，醇类，醚类，
烯烃类，以及甲醛，甲酸，重氮甲烷等
。所以，烃化反应也可按使用的烃化剂分类，即卤代
烃类烃化剂、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂、环氧烷类
烃化剂、其他烃化剂。
(三)根据反应机理分类
烃化反应的机理，多属亲核取代反应(SN
l或SN2)，被烃化物中带负电荷或未共用电子
对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核
进攻。在催化剂存在下，芳环上引入
烃基的则属亲电取代反应。即根据反应机理烃化反应可分为：亲核取
代反应和亲电取代反应。
三、常用烃化剂及其特点
烃化反应的难易，取决于被烃化物的亲水
性，也决定于烃化剂的结构及离去基团的性质。
烃化剂的种类很多，在药物及中间体合成上选用烃化剂时
，要根据反应的难易、制取的繁简、
成本的高低、毒性的大小以及产生副反应的多少等情况综合考虑，还
要同时考虑选用适宜的
溶剂和催化剂。
(一)卤代烃类烃化剂
卤代烃是药物合成中
最重要、应用最广泛的一类烃化剂。烃化剂卤代烃的结构对烃化反
应的活性有较大的影响。当卤代烃中的
烃基相同时，不同卤素对C—X键的影响不同，卤原
子的原子半径越大，所成键的极化度越大，反应速度
越快。因此，不同卤代烃的活性次序为：
RF
多的卤代烃是RBr和RCl，二者的活性可以达到反应的要求，同时又容
易制得，即通过卤化
氢对双键的加成、卤素取代及醇的卤素置换等反应制得。
一般分子量小的
卤代烃的反应活性比分子量大的卤代烃更强一些。所以，在引入分子量
更大的长链烃基时，选用活性较大
的RBr多一些。此外，当所用卤代烃的活性不够大时．常
需加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤原子被置
换成碘，有利于反应进行。
如果卤原子相同，则伯卤代烃的反应最好，仲卤代烃次之，叔卤代烃常会出
现严重的消
除反应，生成大量的烯烃。故不宜直接采用叔卤代烃进行烃化反应。
由于卤代烃类
烃化剂的烃基可以取代多种功能基上的氢原子。因此，广泛用于氧、氮、
碳原子等的烃化。
(二)硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂
硫酸酯类烃化剂常用的有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，它们可
分别由甲醇、乙醇与硫酸作
用制得。价格较贵，只能用于甲基化和乙基化反应，所以应用
不如卤代烃广泛。硫酸二酯分
子中有两个烷基，通常只有一个参加反应。为中性化合物，水溶性低，较高
温度时易水解成
醇和硫酸氢酯(ROS020H)。通常将硫酸二酯加到含被烃化物的碱性水溶液中进行
反应，碱可
增加被烃化物的反应活性并能中和反应生成的硫酸氢酯，也可在无水条件下直接加热进行烃<
br>化。
硫酸二酯类沸点较高，能在较高温度下反应而不需加压。因反应活性大，用量不需要过量很多。硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯，毒性非常大，易经呼吸道及皮肤接触而中毒，
所以使
用时应注意防护，反应液需用氨水或碱液分解。
芳磺酸酯也是一类强烃化剂。通常由芳磺酰氯与相应的
醇在低温下反应制得。芳磺酸酯
中应用最多的是对甲苯磺酸酯(TsOR)，TsO是很好的离去基团，
R是简单的或复杂的、带有
各种取代基的烃基。其应用范围比硫酸酯类广泛，可引人分子量较大的烃基。
(三)环氧烷类烃化剂
环氧乙烷及其卫生物的分子内具有三元环结构，张力较大，易开环，
能与分子中含有活
泼氢的化合物(如水、醇、胺、活性亚甲基、芳环)加成形成羟烃化产物，是一类活性
较强的
烃化剂。
环氧乙烷及其衍生物的制备，常用相应的烯烃为原料，通过氯醇法或氧化法来
完成。因
为环氧乙烷及其衍生物烃化活性强，又易于制备，与含活泼氢的化合物加成可得到羟烃化产物。广泛用于氧、氮、碳原子的烃化。
(四)其他烃化剂
除上述介绍的几种常用烃化剂外，还有甲醛-
还原剂、有机金属烃化剂、醇类烃化剂、
丙烯腈烃化剂、重氮甲烷等。
1.3酰化反应
一、酰化反应的概念
酰化反应是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基
取代的反应。
酰基是指从含氧的无机酸和有机羧酸或磺酸等分子中除去一个或n个羟基后所剩余的基团。
酰化反应在药物合成中主要用于合成药物的中间体和进行药物结构修饰。有机化合物分子中
的羟
基、氨基经酰化反应后形成酯基、酰胺基，成为许多药物结构中的必要官能团，而且许
多含有羟基、羧基
、氨基等官能团的药物可通过形成酯及酰胺的修饰作用作为药物前体在一
些药物上得到应用。
二、酰化反应的类型
（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化、氮酰化和碳酰化。
氧酰化 羟基氧原子上氢被酰基取代的反应为氧酰化，生成的产物是酯，也称酯化反应。
氮酰化 氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应为氮酰化，生成的产物是酰胺。
碳酰化
碳原子上的氢被酰基取代的反应为碳酰化，生成的产物是醛、酮或羧酸。
（二）根据酰
基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法(直接将酰基与有机化合物相
结合)和间接酰化法(将酰
基的等价体与有机化合物相结合，酰基等价体的结构中潜在的被屏
蔽的酰基经处理可恢复成酰基)；根据
所引入的酰基不同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、
苯甲酰化等。
三、常用酰化剂
在药物合成中常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐和酰卤四种类型。
(一) 羧酸类
羧酸是一类活性较弱的酰化剂，一般适合于醇类和碱性较强的胺类的酰化。在药物合成
中常用的有甲酸
、乙酸等酰化活性较强的羧酸。例如解热镇痛药安乃近的中间体4-甲酰氨
基安替比林(1)是由4-氨
基安替比林用甲酸进行酰化而得。
(二) 羧酸酯类
羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易
于制备，且在反应中与氨基物不能成盐。所以，
在药物合成中以羧酸酯作为酰化剂常被使用。常用的羧酸
酯类酰化剂有甲酸乙酯、乙酸乙酯、
丙二酸二乙酯等。近年来合成了许多活性酯，被广泛用于酰胺及多肽
的制备。羧酸酯作为酰
化剂的反应机理是酯的氨解反应。例如，镇静催眠药苯巴比妥(phenobar
bital)是由中间体2-
乙基-2-苯基丙二酸二乙酯(2)与脲酰化环合，酸化后制得。
（三）酸酐类
酸酐是较强的酰化剂，用于胺类、醇类或酚类的酰化反应。常用的酸酐类酰化剂
有乙酸
酐、丙酸酐、邻苯二甲酸酐等。例如，解热镇痛药阿司匹林(aspirin)的合成。为了强化
酰化
剂的酰化能力，在药物合成中常使用混合酸酐，如羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-
多取代苯甲酸
混合酸酐。
（四)酰卤类
酰卤为强酰化剂，其中以酰氯应用最多，主
要用于活性较小的胺类、醇类或酚类的酰化。
常用的酰氯有乙酰氯、苯甲酰氯、碳酰氯、对甲基苯磺酰氯
、对乙酰胺基苯磺酰氯等。例如，
镇静催眠药地西泮(安定，diazepam)中间体(4)的合成是
由二苯酮衍生物(3)采用氯乙酰氯作酰
化剂而制得。
2 药物合成技术研究内容
研究对象药物合成技术是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现过程最
优化的一般途径和
方法的一门学科，是在综合有机化学、分析化学、物理化学、药物化学、
有机合成化学、制药化工过程及
设备等专业基础之上，并且与化学工程学有着密切关系，特
别是与其他学科分支，如微生物学、生物化学
等学科及生产工艺学相互渗透，同时与农药学、
医学、天然药物化学等也有着不可分割联系的学科；是设
计和选用安全、经济、简便的方法
合成药物的一门科学；是药物研究和开发中的重要组成
部分。
2.1开发新药
新药和新药开发企业在医药产业中具有极其重要的地位。药物品种多
、更新快，在发达
国家，新药销售占药物总销售的80％左右。随着社会经济的进步和生活水平的提高，
人们
对康复保健也不断提出新的和更高的要求，这就要求制药技术不断进步，不断生产出品种更
多、疗效更好的新药，以满足需求。药物一般是由化学结构比较简单的化工原料经过一系列
化学合成和物
理处理过程制得(称为全合成)；或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学
结构改造和物理处理过程
制得(称为半合成)。在新药创制中，首先是通过筛选，发现先导化
合物(1eadcompound)
。具有一定生理活性、可作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用
的药物)，然后合成一系列目标化
合物，进而优选出最佳的有效化合物；其次是对被认为有
开发前景的有效化合物进行深入的药效学、毒理
学、药代动力学等药理学研究以及药物剂型、
生物利用度等药剂学研究。
2
.2改进生产工艺
生产工艺的改进是针对已投产的药物，主要是指产量大、应用面广的品种，对这些
类型
的药物生产要研究开发出更先进的新技术路线和生产工艺，主要集中在产品收率、三废治理
和经济效益方面。
2.3合成方法的评价
在生产上，合成一种药品一般要考虑原料的来源、
成本、产物的产率、中间体的稳定性、
分离的难易、设备条件、安全性及环境保护等因素。其中反应步数
和反应总收率是评价合成
方法优劣的最主要和最直接标准。
(一)转化率
对某一组
分来说，如A组分，反应物所消耗掉的物料量与投入反应的物料量之比称为
该组分A的转化率，一般以百
分比例来表示：
A的转化率=反应消耗A组分的量投入反应A组分的量*100%
(二)收率
某主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分比例表示：
收率=产物实际得量按某一主要原料计算的理论产量*100%
或
收率=产物收得量折算成原料量原料投入量*100%
收率一般要说明是按哪一种主要原料计算的。
(三)选择性
各种主、副产物中，主产物所占比例或百分率何用选择性表示，则有：
选择性=主反应生成量折算成原料量原料投入量*100%
或 收率=转化率*选择性
(四)总收率
总收率是各步收率的乘积。此外，反应的排列方式也直接影响产物的总收率，通
常采用
现行法和收敛法。线性法是由原料经连续的几步反应获得产物的方法，又称连续法。收敛法
或汇聚法是指原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进行进一步反应的
方法，又称
为平行法。一般说来，在反应步数相同的情况下，收敛法的总收率高于线性法。
3药物合成技术的特点
(一)反应条件温和、操作简便、收率高
反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以
完成反应。既可以节约能源，又能
简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。
(二)具有较高的选择性
在药物合成中常遇到这样的情况：需要在反应物特定的位置上发生特
定的转化以达到合
成目标分子的目的。这时，首先要考虑采取选择性反应，选择性反应包括化学、区域与
立体
选择性。
1． 化学选择性
化学选择性是一种区别基团的反应选择性，也就是
指反应试剂对不同官能团或处于不化
学环境的相同官能团的选择性反应。例如，两种不同的还原剂四氢铝
锂和硼氢化钠分别与
7-氯5-羰基辛酸乙酯反应，由于前者反应活性高，它可把醛、酮、羧酸均还原为
醇，而后
者反应活性低一些，它只对醛、酮还原。又如，间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不
同，选择合适的氧化剂，可以选择性氧化伯醇为醛，而酚羟基不受影响。
2．
区域选择性
区域选择性是指试剂对作用物(也可称为底物)分子中两种不同部位的进攻，从而生成不<
br>同的产物。如羰基化合物的两个d一位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及
d，B
不饱和体系的1，2一和1，4一加成反应等。例如在乙酰乙酸乙酯(3)分子中，羰基有
两个d一位碳
原子，其中一个o：碳原子上连有吸电子基(如酯基)，使该a一位亚甲基活化，
在碱的作用下发生指定
的反应，从而达到区域选择的目的。
3.立体选择性
立体选择性指的是在给定条件下，产物
为唯一的立体异构体或某种立体异构为主。在立
体反应中，往往产生两种以上的异构体，而不同的异构体
具有不同的药理活性，所以如何控
制产物的立体构型是药物合成中需要重点考虑的问题，因此要采取特殊
的方法和试剂，尽量
提高单一立体异构产物的比例。
(三)导向基的应用广泛
在药
物合成中，为了将某一结构单元引入药物分子的特定位置，除了利用药物分子不同
官能团的活性差异进行
选择性反应外，对一些无法进行直接引入的官能团，常常在反应前连
接某种控制基团来促使选择性反应进
行，待反应结束后再将它除去。这种预先引入的控制基
团叫做“导向基”，它的主要作用是用来引导反应
按需要有选择性的进行。导向基包括活化
基、钝化基、阻断剂、保护基等。
1．活化导向基由
于导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即
此时导向基所起作用是活化和定
向导向双重作用。
2．钝化导向基与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能团的作用
，使反应停留在某一阶
段。例如对溴苯胺的合成，由于氨基是强的邻、对位定位基，如果用苯胺直接溴代
，将会有
邻、对位的多溴代产物生成，因此需要降低反应物的活性，同时不能改变其定位规律。如果把氨基(一NH)转变成乙酰氨基(一NHCOCH)再进行溴代，由于一NHCOCH是比一NH：活性低的邻、对位定位基，此时溴代产物主要是对溴乙酰苯胺，然后水解除去乙酰基即得对溴
苯胺，合
成反应如下：
3．阻断基阻断基的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的
是
让分子中其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需基团，达到目的后再除去阻断基。
例
如，邻硝基苯胺的合成，氨基是强的邻、对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺需要
将对位封闭起来
，当完成邻位硝化后再除去阻断基。
4药物合成技术发展趋势
(一)药物合成实现绿色化生产
药物合成在研究新的合成方法，提高原子利用率，选择反应专
一性强、收率高、“三废”
排放少、污染低的合成路线，实现原料、化学反应、催化剂与溶剂的绿色化是
化学制药工业
的发展方向，而且已经取得了一定的进展。
(二)微生物转化应用于药物合成中
微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学方法合成的药物得以顺利进行。如固
相酶(或
固定化菌体细胞)新技术的兴起，使有生命现象的酶像化学合成反应一样完全由人来
驾驭，使整个过程实
现连续化和自动化。
(三)半合成药物技术得到广泛的应用
以天然产物中提取或通过微生
物发酵提取的化合物为母体，经化学改造制得新药，可以
治疗疑难病症，提高原有疗效，扩大抗菌谱，减
少毒副作用或弥补其他不足等优点．如紫杉
醇、抗生素、维生素等药物的生产。
(四)不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物
据统计，
临床常用药物1850种药物，有1045种药物具有手性。高纯度的手性药物具有
副作用小，使用计量
低，疗效高等特点，使得其研究和开发成为当今药物发展的重要战略方
向之一。中国新颁布的新药审批办
法中把通过拆分、合成的方法首次得到的某些药物中的光
学异构体及其制剂当作二类新药审批，加大了对
研究、开发手性药物的重视。
(五)药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成
模拟天然
产物的生物合成过程，在温和、无污染的条件下合成了许多具有良好生理活性
的天然产物，如甾体激素、
萜类、抗生素、氨基酸等。
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