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表观遗传学与疾病
李光雷
中国农业科学院棉花研究所
摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可
以 遗传的，导致可遗传的表现型变化。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染
色质重塑、非编 码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。和表观遗传学
相关的疾病主要有肿瘤、心血 管病、成瘾、自身免疫系统性病等。本文就表观遗传学与疾病
进行综述。
关键词：表观遗传学 疾病

一、表观遗传学的基本概念
经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生 命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，
碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从 上一代传递到下一代。然而，
随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造 成基因表达模式
的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列 遗
传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的
可 遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科
[1]
。Epigenetics 这一名词的
中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传 学”、
“表遗传学”、“外区遗传学”等等

。表观遗传学是Waddington于 1942年在描述生物体的
基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredi ty)或传承(inheritance)
是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗 传学研究的范畴，他把表观遗
传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。随着遗传学的快速发展，这 个词的意思越来
越窄
[ 2]
。1987年，Holliday指出可在两个层面上研 究高等生物的基因属性：第一个层面是基
因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精 卵到成体的发育过程中基因
活性变化的模式，这是表观遗传学。1994年，Holliday又指出基 因表达活性的变化不仅发生
在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可 通过有丝分裂
的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DN A
序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。1999年，Wollfe把表 观
遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。
表观遗传学 (epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学
分支的学科。 它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序
列的改变却能稳定遗传的表 型变化。 在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个
是：表观遗传是和DNA 突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因
转录水平的变化，这种变化不涉及DN A序列的改变
[ 3]
。从1989到2008年期间和表观遗传
相关的著作将近60 00多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，
The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传
的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。
本文就针对 表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。

二、表观遗传学的内容和分子机制
1. 1 DNA甲基化
尽管DNA碱基的共价修饰从1948年开始就一直在研究，但直到1969年Griffith 和
M ahler才提出DNA碱基的共价修饰可以调节基因表达。在人类DNA中，碱基的共价修饰

< br>
占重要地位的是胞嘧啶甲基化，紧接着是腺嘌呤甲基化和鸟嘌呤甲基化。DNA胞嘧啶的甲基化通常情况下在CpG岛处高发，也有研究显示胞嘧啶在很多非CpG处也经常被甲基化。
启动子 区的胞嘧啶甲基化通过阻止特异转录因子的结合或者促使核染色质重塑来抑制基因
表达，比如组蛋白修饰 酶或其他基因表达抑制子。DNA甲基化主要是因为DNA甲基转移
酶实现的。一般认为在哺乳动物中D NA甲基转移酶主要有四种，分为两个家族：Dnmtl和
Dnmt3（还有一个Dnmt2，主要为t RNA 的甲基转移，该酶有微弱的DNA甲基转移酶活性）。
Dnmt1家族在DNA复制和修复中使 其甲基化；而Dnmt3家族则催化CpG从头甲基化。Dnmt3
包括了两个从头甲基转移酶Dnmt 3a、Dnmt3b和一个调节蛋白Dnmt3L，研究显示Dnmt3a
和Dnmt3b根据细胞类型 和不同的发育阶段对不同的位点甲基化修饰，它们可能直接作用于
DNA序列或是其他的DNA结合蛋白 所必须或者在RNAi的指导下的DNA甲基化。甲基转
移酶的结构如下图所示：

图1：Dnmtl结构域为：N端与某些蛋白特异结合区，C端的酶活性区及其他未知区域；Dnmt2
主要为tRNA甲基转移酶；Dnmt3a和Dnmt3b的结构域为：N端的可变区，PWWP结构域，
半胱氨酸富集区，C端的酶活性区；Dnmt3L的半胱氨酸富集区，但C端不具单独的催化活
性。罗 马数字表示没结构中的一些保守区域
[10]
。
哺乳动物基因组DNA甲基化 还包括DNA去甲基化，是在DNA去甲基化没的作用下进
行的，去甲基化包括非特异性去甲基化和特异 性去甲基化。
1. 2 组蛋白修饰
组蛋白包括H1、H2A、H2B、H3 和H4， H2A、H2B、H3 和H4组蛋白各两个分子
形成一个八聚体，真核生物中的DNA 缠绕在此八聚体上形成核小体，组蛋白H1 起到连接
的作用，把每个核小体连接到一起。在5 种组蛋白中，H1的N 端富含疏水氨基酸，C 端
富含碱性氨基酸，H2A、H2B、H3 和H4种都是N 端富含碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)，
C 端富含疏水氨基酸(如缬氨酸、异亮氨酸)。在组蛋白中带有折叠基序(motif)的C 端结构
域与组蛋白分子间发生相互作用，并与DNA 的缠绕有关。而N 端可同其他调节蛋白和DNA
作用，且富含赖氨酸，具有高度精细的可变区。组蛋白N端尾部的15～38 个氨基酸残基是

翻译后修饰的主要位点，调节DNA 的生物学功能
[8]
。组蛋白翻译后修饰包括乙酰化与去乙
酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化、泛 素化与去泛素化、ADP核糖基化等。
1. 3 染色质重塑
染色质是细胞核中由D NA、组蛋白、非组蛋白组合而成的一种物质。染色质的基本组
成单元是核小体，它是147bp的DN A缠绕在组蛋白八聚体上。每个组蛋白包括两分子的
H2A、H2B、H3和H4（图2），染色质核小 体的这种结构能使DNA在细胞核中有组织的紧
紧折叠。复杂的重塑可以确保DNA很容易的进入转录机 制。长期以来，人们普遍认为染色
质是静态的、抑制转录的结构，近年的研究结果表明，染色质是高度动 态的，其丝状结构经
常由于各种复合体的修饰而改变，染色质结构影响着DNA复制、重组、修复以及转 录控制
等诸多方面
[10]
。真核生物正是通过一系列转录调节因子对染色质修饰的精 确控制来感受各
种细胞和环境刺激，从而使生物体表现出正确的时空发育。

图2 核小体结构
染色质重塑(chromatin remodeling)是基因 表达调控过程中所出现的一系列染色质结构
变化的总称。染色质重塑已经成为目前生物学中最重要和前沿 的研究领域之一，人们提出了
与基因密码相对应的组蛋白密码来说明染色质重塑在基因表达调控中的作用 。目前，对染色
质重塑的了解主要得益于人们在动物和微生物中的研究成果。染色质重塑主要包括3个方
面。第一，通过对突出于核小体核心结构之外的组蛋白氨基端尾巴的修饰来影响染色质的结
构和 基因表达。组蛋白修饰包括位点特异的磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化以及相应修饰
基团的去除。第二 ，SWISNF和有关的染色质重塑复合体利用ATPase和解旋酶活性来改变
核小体在DNA上的位 置。ATP依赖的染色质重塑可以使与核小体结合的DNA暴露出来，
使核小体沿着DNA滑动并重新分 布，在改变单个核小体结构的同时改变染色质的高级结构，
从而在DNA修复、重组、复制及转录过程中 调节全基因组的柔顺性和可接近性。第三，DNA
的甲基化，即对CpG中的胞嘧啶进行甲基化修饰。D NA甲基化可以以表观遗传的方式标记
顺式调控序列从而调节转录因子与DNA的相互作用,也有人说D NA甲基化是通过形成不活
跃的染色质结构来发挥其作用的
[11]
。

1. 4 RNA调控
早在1990年，研究人员就对两个小调控RNA（lin-4 和let-7）进行了描述，它们控制
线虫幼体的发育时间。这些最初被定义为lin-4 和 let -7的RNA和在蠕虫、苍蝇、人类发现
的一系列RNA一起定义为microRNA。后来证明在植物 、绿藻以及病毒等中同样发现了小
分子调控RNA。在动物、植物、真菌中也发现了其他类型的小RNA s，小干扰RNA（siRNA）
和Piwi-interacting RNAs（piRNA）就是 两个例子。miRNAs和这些小类型的RNAs不同，
他们形成于转录后自身向后折叠，然后形成发夹 结构；小RNAs形成于长发夹或者形成于缺
乏双链结构的的区域。总的来说，由于这些小调节RNA分 子在没有基因编码序列的改变下
能够改变基因和蛋白的表达，所以他们在表观调节中有着重要作用
[9]
。由于这些RNA不能
翻译为功能性的RNA分子，所以叫做非编码RNA ( Non-coding RNAs)。非编码RNA分为
看家非编码RNA(Housekeeping non-coding RNA)和调控非编码RNA(Regulatory non-coding
RNA)，其中具有调控作用的非编码RNA按其大小主要分为两类:：短链非编码RNA(包括
si RNA、miRNA、piRNA)和长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)(表1)。大量研
究表明非编码RNA 在表观遗传学修饰中扮演了重要的角色, 能在基因组水平及染色体水平
对基因表达进行调控, 决定细胞分化的命运
[11]
。
表1 表观遗传学中起主要调控作用的非编码RNA
种类长度(nt)
siRNA~21~25
miRNA ~21~25
piRNA ~24~31
lncRNA >200

1.5基因组印记
基因组印记是一种不符 合传统孟德尔遗传的表观遗传现象，它是指来自父方或母方的等
位基因在通过精子和卵子传递给子代时发 生了某种修饰，这种作用使其后代仅表达父源或母
源等位基因的一种，这就成为基因组印记。它和生殖细 胞发育过程中亲代特异性的DNA甲
基化和某些亲代基因特异性的关闭相关，在配子的形成过程中，印记 的基因修饰仅保留了双
亲中的一份。研究者在植物、昆虫和哺乳动物中都发现了基因组印记现象。印记基 因在发育
过程中扮演重要的角色，它们一般在染色体上成簇分布。在小鼠和人体中已知有八十多种印记基因。等位基因的抑制(allelic repression)被印记控制区（ICRs)所调控，该 区域在双亲中的
一个等位基因是甲基化的。ICR在不同区域中对印记的调控存在差异。在一些区域中， 未甲
基化的ICR组成一个绝缘子阻止启动子和增强子间的相互作用；在其它区域中，可能有非编
RNA(non—codingRNAs)的参与，这种沉默机制与X染色体失活相似
[12]
。
1.6X染色体失活
X染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一 失去活性的现象，过程中
X染色体会被包装成异染色质，进而因功能受抑制而沉默化。X染色体失活的L yon假说在1961
年提出，主要内容是：雌性哺乳类细胞中两条X染色体的只有一条有活性，另外一 条失活；
失活开始于囊胚期；失活是随机的。由于Lyon假说假说不能解释XO的Turner综合症 患者的
各种异常现象，以及多X患者的各种症状，1974年Lyon又提出了新的Lyon假说，认为 X染色
体的失活是部分片段的失活。
1.7、假基因
通过分析基因组序列可以得 知，基因组中存在与基因数量几乎相等的假基因，假基因与
有功能的基因在核苷酸顺序的组成上非常相似 ，却不具有正常功能的基因，是相应的正常基
来源
长双链RNA
含发卡结构的pri-miRNA
长单链前体或起始转录产物等
多途径
多种途径
主要功能
转录基因沉默
转录基因沉默
生殖细胞内转座子的沉默

基因组印记和 X 染色体失活

因在染色体的不同位置上的复制品，由于突变积累的结果而丧失活性。197 7年在研究非
洲爪蟾核糖体RNA的基因时最早发现。假基因具有调节基因表达的作用，Hirot认为 一
个假基因可能调节与它们同源的功能基因表达；假基因具有基因调控的作用，Healy证实
了假基因Est26 对功能基因表达的重要调控作用；假基因干预细胞的基因沉默机制，Frank
等 (2002)研究结果表明，有些假基因包含着许多重复多次的DNA序列，这种重复的DNA序
列能够 激发某种反应，最终阻止特定的基因被打开，干预细胞的基因沉默机制，进而影响到
疾病；假基因产生基 因的多样性，假基因可以说是产生基因多样性的源泉。
1.8内含子
真核基因组中含有大量 的内含子序列，目前已有证据表明，前体mRNA的内含子可能
有自我剪切Ⅱ型内含子进化而来，他们不 仅具有相似的剪切机制，还具有可移动和转座子功
能。内含子很可能参与了RNA介导的细胞调节功能。 内含子可调节真核生物mRNA的选择
性剪切，而且还可以产生有功能活性的RNA。在高等生物中，许 多核内miRNA来源于编码
核糖体蛋白和细胞周期蛋白的原初转录物。最近还发现，剪切后产生的内含 子还可以形成发
夹状的miRNA，利用RNAi机制调节影响其他基因活性。
1.9核糖开关
核糖开关是一类位于mRNA 3'- 末端或5'-UTR 上的能够结合小分子代谢物以调控基
因的转录和翻译的m R N A 元件，它与小分子代谢物的结合 不依赖于任何蛋白质，从而使构
象发生改变，在转录或翻译水平调控基因的表达。不同的核糖开关有不同 的作用机制。目前
普遍认为核糖开关主要在转录和翻译两个水平上对基因表达进行调控，分为抑制和激活 两
类。适体与AD 特异性结合，使EPD构象发生变化，形成有选择性的茎环结构，导致m R N A
转录提前结束或者抑制翻译的起始。
三、表观遗传学与疾病
1、表观遗传学与肿瘤
在癌症中，DNA甲基化发生了很大的变化，出现了大量甲基化缺 失的现象，但在一些
特殊的启动子区也出现了DNA甲基化的获得的现象。关于这个机制的原因目前还不 是太清
楚，但是已经验证至少一部分甲基化在肿瘤形成的早期发生了变化并且一些甲基化起始癌症
的形成。Knudson提出二次突变假说到现在已经有十多年了，假说中概述了异常的DNA甲
基化 是肿瘤抑制基因失活的机制。在那个年代许多研究是关于启动子区甲基化是导致肿瘤抑
制基因功能丧失的 原因
[7]
。基因启动子区的CpG岛在正常状态下一般是非甲基化的，当其
发生甲 基化时，常导致基因转录沉默，使重要基因如抑癌基因、DNA 修复基因等丧失功能，
从而导致正常细胞的生长分化失调以及DNA 损伤不能被及时修复，这在肿瘤的 发生和发展
过程中起到了不容忽视的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等众多恶性肿瘤都不同程度< br>地存在一个或多个肿瘤抑制基因CpG岛甲基化。第二个是细胞的大量去甲基化影响染色体
的稳定 性。整个基因组中很多区域普遍存在低甲基化现象
[19]
（如图3），主要发生在DNA 重
复序列中，如微卫星DNA、长散布元件(LINES) 、Alu顺序等，这种广泛的低甲基化会造
成基因组不稳定，并与多种肿瘤如肝细胞癌、尿道上皮细胞癌、宫颈癌等的发生有关 。另
外， 当甲基化对印记基因修饰紊乱时会造成印记丢失、抑制和刺激生长的信号失衡，这也会
造成多种肿瘤的发 生；miRNA的表达水平的改变也和癌症有关。

图 3、目前关于在肿瘤细胞中DNA和染色体改变的一些理解。在正常细胞中，在常染色之中活跃的转录基
因未发生甲基化，异染色质和被甲基化基因的表达被抑制。在癌症中，抑制被解除，导致正常的沉默基因
抑制基因的不正常表达。缩略词：HAT, histone acetyltransferase; SWISNF, switchsucrose nonfermentable
nucleosome remodelling complex； MeCP2, methyl- CpGbinding protein 2; HDAC, histone deacetylase
[19]
.
表观遗传学对肿瘤的作用不仅限于肿瘤 早期转化也影响到肿瘤转移，而且转移是实体瘤
患者死亡的首要原因。转移过程由相互关联的步骤组成： 包括原发性肿瘤细胞获得侵袭相邻
组织的能力、进入全身循环（intravasate）、通过脉管系 统易位、远端毛细血管滞留、离开循
环到周围间质组织，最后从微转移灶增殖为肉眼可见的继发性肿瘤。 为达到这一目的，肿瘤
细胞需获得某种基因型和表型，从而播散原发肿瘤，或在播散的组织部位存活、增 殖。因此，
转移也是一种遗传学与表观遗传学疾病。一方面，转移具有复杂的基因标记特征，这些标记< br>有可能反映转移的潜能，例如，可以确定转移细胞个体在特异的继发组织部位的存活能力。
另一方 面，DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传学模式的破坏可解释部分转移相关基因表
达的改变。基因表达 的变化可能是由于表观遗传学修饰直接或通过影响染色质间接改变了基
因转录水平。此外，表观遗传学机 制不仅调节“经典”的肿瘤和转移相关基因，而且调节参
与肿瘤发生与发展相关的miRNA基因。可见 ，调节转移相关基因和miRNA的表观遗传学
机制可以阐明转移。随着对转移表观遗传学改变的深入理 解，我们可以进一步识别新的转移
相关基因和miRNA、发现有助于转移诊断的新型表观遗传学生物标 记、制定基于表观遗传
学药物的新的肿瘤治疗方案
[14]
。

2、表观遗传学与精神病
2.1、抑郁的表观遗传机制
抑郁是种普遍的、长期的、容易使人衰弱的疾病，目前通过抗抑郁治疗、 电刺激疗法
和心理疗法等对这 种精神病的治疗已经取得一定的效果，但是只有不到一半的抑郁症患者得
到缓解，这说明了需要更有效的 药物。产生抑郁的分子机制，比如压力，现在一点也不清楚。
这个疾病的奇怪之处就是持久性和对抗抑郁 治疗的滞后反应。很多研究已证明表观遗传修饰
包括长期的组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和DNA甲基化 ，在模式动物的压力形成、抑郁和
抗抑郁的治疗中起着重要的作用。比如Bdnf和GR基因在海马中的 变化。但是现在还需要
研究和抑郁相关的所有的大脑区域。
2.2、成瘾中的表观遗传研究

滥用的药物通过劫持大脑的天然 奖赏区域来控制人的行为，包括中脑边缘多巴胺系统。
这个过程包括VTA的多巴胺神经元，它直接决定 NAc—腹侧纹状体的一部分。在过去的几
十年中，已经做了很多关于大脑奖赏支路以及药物滥用是如何 影响它的功能的研究，但是成
瘾的行为可以持续停药后几个月甚至几年的原因仍然没有搞明白。很多研究 已经确定在药物
诱导下能使VTA、NAc等大脑相关区域的mRNA的表达发生变化。这种表达的变化 在停药
几个月后仍然能够持续。这些长期的变化是在组蛋白修饰的驱使下导致基因表达的长期变
化。急性可卡因处理可以诱导纹状体c2fos和FosB基因的表达，这与组蛋白H4乙酰化瞬
间增加 有关。CBP具有组蛋白乙酰转移酶活性，在FosB基因区域，对可卡因诱导的组蛋白
乙酰化起到重要 的作用，同时对其它基因也起到相同作用。在蛋白激酶MSK1参与下，急
性可卡因处理还可以引起c2 fos基因启动区域组蛋白H4磷酸乙酰化。慢性可卡因注射引起
FosB基因启动区组蛋白H3乙酰化 ，也可引起Cdk5和Bdnf基因相关区域组蛋白H3乙酰
化。在海马区域，由急性电刺激变为慢性电 刺激后，也观察到了相似的由组蛋白H4到H3
乙酰化的转变。由此得出，H3乙酰化可能标记了一个由 染色质改变介导的长期反复的基因
激活。由急性处理变为慢性处理后，是否通过募集不同的HATs或H DACs，选择性地催化
组蛋白H4和H3特异的氨基酸残基末段乙酰化来调控基因的表达，其机制还不 清楚。转录
因子FosB 也参与了物质成瘾的形成。FosB 直接引起Cdk5基因的表达，但并不 直接引起
Bdnf基因表达。慢性可卡因成瘾引起的Cdk5基因的表达使伏核的树突发生变化。这些证
明，在特异的启动区域，积聚FosB与染色质重塑因子相互作用，调控基因表达，对成瘾的
维 持起到重要的作用。有研究表明，急性酒精处理使HDAC活性增高，抑制组蛋白乙酰化；
由急性变为慢 性酒精处理后，HDAC活性降低，可以引起组蛋白乙酰化和DNA甲基化，从
而导致染色质结构的改变 ，使染色质由异染色质变为常染色质。
2.3、其他神经错乱的表观遗传研究
2.3.1、学习和记忆 长期记忆的形成和抑郁及成瘾的机理一样，都涉及到基因表达的
长期改变， 现在已经逐步证实DNA甲基化和组蛋白修饰可能涉及到。
2.3.2、Rett综合症 Rett 综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，发病率为
110000-115000。临床特征为常 见女孩得病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，
刻板动作及共济失调。Rett综合症是一种 表观遗传失调疾病，因为它是编码MeCP2转录因
子的基因的突变造成的。很多研究已经定义了MeC P2对CNS的影响和Rett综合症在行为、
功能和分子层次的病理。
2.3.3、精神分裂症 现在已经有越来越多的证据证明表观遗传机制和精神分裂症的发病
机 理相关。这方面的很多研究都是关于络丝蛋白启动子的表观遗传改变。络丝蛋白是一种糖
蛋白，在成年人 GABA包含神经元的发育过程中表达，在大脑的发育过程中对神经正确位
置的确认起着重要作用。在精 神病人的验尸报告中显示络丝蛋白在一些大脑相关区域表达下
调。络丝蛋白的启动子还有大量的CpG岛 ，这可以说明DNA甲基化可能对这个基因的表
达有影响。组蛋白修饰可能也和精神分裂症有关。精神分 类药物
氟哌丁苯和
雷氯必利能够
快速的导致小鼠纹状体H3的磷酸化，尤其是在c- Fo基因的启动子区
[20]
。

3、表观遗传学与产前诊断
疾病基因水平表观遗传的改变， 对早期产前诊断， 治疗及预后都有深远的影响。
3．1 宫内胎儿生长迟缓（IUGR） 大多数的小于胎龄儿（SGA）是由于其胎盘的病态
发育而影响胎儿正常发育， 使他们发生宫内胎儿生长迟缓（IUGR） 、出生时低体重和围
产期死亡， 儿童时期的神经系统疾病的几率也增加了。有研究证明几种印记基因的失调和
IUGR 相关 ，LinGuo，Sanaa Choufani 等人推测表观遗传控制机制的改变会导位于11p15 上
的印记基因的失调， 影响胎儿和胎盘的发育最终导致IUGR，并证明了H19 DMR (IC1) 和

KvDMR(IC2)调节11p15 染色体上的印记的主要的两种差异性甲基化基因组区域（DMRs） ，
它们在IUGR 中的表观遗传发生畸变， 进而使其表达状态异常。这种畸变而导致的基因表
达失调会影响胎盘的发育， 使胎儿在子宫内多方面的成长和发育受限， 并造成出生后的多
种疾病的发生。
3．2 儿科综合症除了表观遗传改变外， 特异性突变会影响表观遗传通路上的元件， 导
致一些综合症的发生 ，如ICF综合症的DNMT3B，Rett综合症的MECP2，ATR－X综合症
的ATR 。以Rett 综合症为例 ，MECP2 编码了与甲基化的DNA 结合的蛋白， 这种蛋白
的突变会在生后一年发生异常的基因表达构型。患有Rett 综合症的女孩， 其大脑发育迟缓，
失去阶段性的发育特征，并有精神障碍。类似的，ATR－X 综合症因为失去了一种能维持
DNA 浓聚和失活状态的ATRX 的蛋白，而表现出发育上的缺陷。MECP2和ATRX 缺失和
突变， 使正常的表观遗传模式受到影响，以至其基因表达失调， 产生多种不同的负面临床
结果。表观遗传学改变在产前诊断的应用

。

4、表观遗传学与心血管病
4.1 动脉粥样硬化与DNA甲基化异常
冠心病心绞 痛等主要心血管疾病的病理始动原因是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)。
19 80年就有关于高胆固醇血症对染色质结构影响的研究，1999年才出现关于AS脱氧核糖
核酸(de oxyribonucleic acid，DNA)异常甲基化的报道。该研究认为高半胱氨酸抑制了甲基化< br>供体赖以产生的叶酸和维生素B 依赖的甲硫丁氨酸一S一腺蛋氨酸(S—adenosyl
methionine，SAM)转化过程，从而影响了DNA 的甲基化反应。DNA低甲基化对AS的恶
化作用是促使血管平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)增殖及纤维沉积，同样外部损伤
也会引起新生血管内膜组织DNA低甲基化。
4.2 SMCs和心肌细胞的表观遗传学
生长发育期的胚胎干细胞(embryonic stemcells，ESCs)分化出血管平滑肌主要依赖于血
管平滑肌肌动蛋白a—actin、S M 相关肌球蛋白重链(SM—myosin heavy chain，MHC)等蛋白
的合成。这些 蛋白都是SMC受限型并受成年以后的血压等生理条件限制。但不同于心肌细
胞的永久性分化，成年动物 SMC表型极易受外环境的影响。例如，正常情况下血管SMC
表达高水平SMC特异性可收缩蛋白，且 不具备增殖、迁移和分泌大量胞外基质的现象，但
是随着胞外信号从血管损伤或AS等部位释放，这一现 象呈负相发展。这可随着疾病的好转
呈现可逆过程。SMCs在适应环境变化的过程中体现了典型的表观 可塑性。例如，血管SMC
在新生血管内膜结构表现型会因为包括AS的血管损伤而发生改变。血清反应 元素(serum
response factor，SRF)及其辅助因子与SMC染色质启动子区的CArG box DNA序列相互反应，是引起SMC在生长发育或疾病过程中分化的信号通路关键环节。在生长发育期，翻译后组
蛋白修饰 的SMC限制性位点位于SMC基因染色质的CArG box序列。组蛋白修饰通过调控
SRF及其辅 助因子与染色质模板的结合，编码SMC特异性的表观遗传学程序，从而在胞外
环境变化影响SMC分化 的过程中发挥重要作用。
4.3 血液流变学对血管内皮细胞表观遗传学变化的影响
血管内皮细胞(endothelial cell，EC)覆盖血管内表面，是血管与血流之间的界面。而血
流的剪切力(shear stress，SS)则对EC 的功能与血栓形成有不容忽视的影响。血液流变可通
过表观遗传学机制 影响心脏构建，SS不足会导致心室和瓣膜畸形 。进一步研究证实SS影
响了小鼠及斑马鱼胚胎心脏发 育期的形态发生。SS通过引发组蛋白的表观遗传学修饰和激
活转录复合物诱导的乙酰转移酶调节基因表 达，并进而影响ESCs分化 。SS可影响赖氨酸
H3组蛋白的乙酰化、丝氨酸的磷酸化和赖氨酸的甲 基化，并可促进血管内皮生长因子受体
2 (vascular endothelialgrowth factor 2，VEGFR2)启动子的转录，从而引起心血管特有蛋白包

括平滑肌肌动蛋白、平滑肌蛋白22 、血小板一内皮细胞黏附分子、VEG—FR2等的早期表
达。血液流变通过表观遗传机制影响心脏构建的研究充分表明了遗传和环境相互作用影响子
代发育的规 律
5表观遗传学与代谢综合征
代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，包括：（1 ）腹部肥胖或超重、（2）动
脉粥样硬化血脂异常（高甘油三酯（TG）、血症及高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）低下、（3）
高血压、（4）胰岛素抗性及或葡萄糖耐量异常，有些标准中还包括微量白蛋 白尿、高尿酸
血症及促炎症状态（C-反应蛋白CRP）增高及促血栓状态（纤维蛋白原增高和纤溶酶原 抑
制物—1，PAI-1）增高。这些成分聚集出现在同一个体中，使患心血管疾病的风险大为增加。< br>在代谢综合征的发展过程中表观遗传程序具有重要作用。表观遗传机制对于环境或营养影响
是易感 的，妊娠期间限制蛋白质会增加在小鼠后代中胰腺细胞凋亡的速率，导致胰腺B细
胞量降低和影响下一代 胰腺的发育 。在成年动物中，一些基因甲基化方式的改变影响代谢
综合征发展。瘦素(1eptin) 启动子去甲基化与脂肪细胞前体分化为脂肪细胞紧密相关 。在衰
老过程中随着时间不断累积的DNA甲 基化错误可能会通过降低某些基因的反应度而加速Ⅱ
型糖尿病发展。此外，研究发现糖尿病和肥胖是与基 因组印记变化密切相关的疾病。在营养
物质代谢调节和出生后发育中，印记基因可能具有不同的作用。剔 除鸟嘌呤核苷酸结合蛋白
Gsa亚基的父系与母系等位基因对能量代谢产生相反的影响。父系功能的丢失 表现肥胖倾向
的降低、代谢功能亢进、血糖过低、运动能力下降以及对甲状旁腺素拮抗，而母系功能的丢
失表现更严重的肥胖倾向。
6、表观遗传与自身免疫性疾病
表观遗传机制对免 疫系统的正常发育和功能有重要的作用。如果外界因素影响使表观遗
传在免疫反应中出现不平衡就会导致 基因异常表达，就会使免疫系统紊乱，在有些情况下可
以导致自身的先天性免疫疾病的发生。T淋巴细胞 在生命的不同时期是不同的，表观遗传在
调控特定基因的表达中起着重要作用。一些基因的表达，比如T h1细胞中的IL-4、Th2细胞
中的IFN-γ和CD4 +细胞中的穿孔蛋白，都涉及到DNA甲 基化的改变，药理学的去甲基化
会导致这些基因的表达。一些基因的表达水平，比如ITGAL 和 T NFSF7，是靠启动子区侧
面的甲基化修饰。当前观点认为不保持那些甲基化方式会改变T细胞基因表 达和免疫功能，
从而会使一些自身免疫性疾病像狼疮、皮肤病等的发生
[18]
。DN A甲基化是DNA甲基化酶
（DNMTs）在CpG岛上的胞嘧啶残基上加一个甲基。DNMTs 的突 变会导致先天性免疫缺
陷综合症，即ICF综合症，它的三个主要特征是：着丝点不稳定、面部畸形、轻 度智力落
后。
免疫系统作为人类的防御屏障，在人类与环境的斗争中留下了诸多痕迹。所 以免疫系统
可作为研究表观遗传的模式材料，研究环境变化造成的表观遗传修饰改变，从而阐明表观遗< br>传修饰在生物体生长发育中的调节作用，为免疫学研究开拓新领域。
7、表观遗传与内分泌干扰物
环境中有些外源化学物与激素相关肿瘤、子宫内膜异位症以及不良生殖效 应（如男人
精子数减少与不育症）有关系。由于这些外源化学物到体内后呈激素的作用，干扰内分泌系< br>统，引起健康效应，故统称为激素类似物，也可称为内分泌干扰物（endocrine- disrupting
chemicals或EDCs）。激素类似物包括天然存在的（如植物性激素 ）和人工合成的（如农药
硫丹）。在植物性食物中含有植物雌激素（phytoestrogens） 。黄豆中有丰富的异黄酮类，
如金雀异黄素（genistein） 、黄豆甙原(daidzein) 。人类从食物中摄入的植物雌激素量比从
环境中获得的合成雌激素多4千倍。激素类似物是雌激素受体和 雄激素受体的激活剂或抗激
活剂。激素类似物在体内与激素一样，进入靶细胞后相互竞争甾类受体（或结 合蛋白）结合，
形成激素-受体复合物，再进入细胞核，与 DNA结合，从而改变细胞功能。每种激素类似

物可以同时影响多个甾类信号 通路，而多种激素类似物可以对雌激素有关基因呈协同作用。
我们知道EDCs像内源激素一样能控制基 因的表达过程，改变表型，我们现在猜测这些表型
变化的机制可能就是表观遗传；换句话说，它们在没有 改变DNA序列的情况下却导致了可
遗传的表型变化，并且没有发生突变。事实上，EDCs不仅仅作用 于基因，还作用于发育过
程机制，把遗传和表观遗传联系起来共同导致表现型变化。EDCs其中的一个 导致表观遗传
变化的是DNA甲基化，现在一系列文章已经说明了EDCs的表观遗传机制和DNA甲基 化。
当这些变化发生在发育的某一阶段时能够长久的遗传给后代
[15]
。
8、表观遗传学与衰老
表观遗传和衰老的关系在很多年前就有人提出来了，Berdyshe vetal(1967)指出全基因组
DNA甲基化在驼背大马哈鱼中随着年龄的增加而减少，接着Va nyushinetal.(1973)指出大脑
和心脏中的胞嘧啶甲基化随着年龄的增加而减少，Wi lsonetal.(1987)指出变异的老鼠组织和
人的支气管上皮细胞的甲基化随着年龄的增加逐 渐减少，同样Fukeetal.(2004)发现人的白细
胞的甲基化水平也随着年龄的增加而减少。 最后，通过对连续十多年收集的100多人DNA
样品的长期研究，DNA甲基化的模式的在人体内部的 表观遗传变化也提出来了
(Bjornssonetal.,2008)。除了全基因组DNA甲基化， 一些特异位点也会随着衰老而出现甲基
化。因此，随着衰老会出现两种甲基化变化，一个是全局5-胞嘧 啶甲基化的减少、另一个
是特异位点的甲基化。其他的表观遗传现象，比如组蛋白修饰也随着衰老而变化 。尽管表观
遗传在衰老生物学方面能够解释很多现象，我们仍需进一步的研究关于表观修饰在衰老过程< br>中的具体作用。






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