手性拆分进展
余年寄山水
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2021年01月27日 23:02
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高等药物分析化学读书报告
手性拆分技术进展
1
高等药物分析化学读书报告
手性拆分技术进展
手性拆分
(chial resolution)
称光学拆分或外消旋体拆分
(optical
resolu tion)
，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构
的方法。近几十年 在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为
新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性 物质拆分的方法主要有：化
学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。
一、化学拆分法
（一）
晶种结晶法
是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个
对映异构体的晶种
,
使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境
,
结晶就会
按非平衡的过程进行 。应当指出的是
,
优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚
集体的外消旋体
, < br>而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲
,
假若该外消旋
体可以是以聚集物或 外消旋化合物的形式存在
,
但在某一定的温度范围内
,
只
可以用聚 集物的形式结晶出来
,
而不是产生外消旋化合物的结晶。
1934
年，
Duschinsky
【
1
】
首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。
(
二）外消旋体的不对称转换
一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时
无能为力的。因此要设法先 将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用
二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将 非对映异构体
分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易
发生反应 的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（
+
）或（
-
）光
活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如：
常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等
光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等
1853
年，
Pastrure
【
2
】
对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋< br>体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手
性试剂是拆分成功与否 的关键合适的拆分剂应具备以下条件
: 1
、必须容易与
外消旋体中的
2< br>、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原
2
高等药物分析化学读书报告
对映体化合物的再生
;
2
、 反应得到的非对映异构体至少其中之一能形成较好
的结晶
;3
、拆分剂应尽可能具有较 高的旋光纯度
;4
、拆分剂必须廉价易得，
或可易于回收。
（三）复合拆分法与包结拆分法
在结晶拆分中
,
对于那些结构中不存在
明显的可利用官能团时
,
结晶拆分方法的应用会受到 一些限制
,
而新近发展起
来的复合拆分和包合拆分可以解决这些问题。复合拆分和包合 拆分是利用氢
键或范德华力等化学的相互作用而产生的性质差异达到拆分的目的。
复合拆分适合具有
P
电子的外消旋的烯烃、
芳香族化合物以及富有孤电
子对的元素有机化合物如有机硫化物、
有机砷化物、
有机磷化物等的拆
分。在拆过程中
,
烯烃 或芳香族化合物由于存在大
P
电子
,
能和含
P
电子的手性试剂形成电子转移复合物
,
或与手性有机金属配合物形成配位物
,
这 些电子
转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于被分离
【
3
】
。
包结拆分方法是近
20
年来新发展起来的一种拆分方法。最早是 由日本的
Toda
教授发现和报道
, Toda
等采用氯化
N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇
中首次成功地拆分了外消旋的联二萘酚
( 100% e. e. )
。其拆分原理是利用非共
价键体系中的氢键和分子间的次级作用，实现外消旋体 中的一种对映异构体
与手性拆分剂发生包结作用形成稳定的超分子配合物，
而后采用结晶的方法
实现对映体之间的分离用公式描述上述过程即为
:
D,L + 2R = D·
R + L·
R
溶液中
（
R
为包结拆分剂）根据拆分过程中所使用的拆分剂的不同，
可以将包结拆
分细 分为双羟基化合物作为主体分子的包结拆分、酰胺类化合物作为主体分
子的包结拆分和其他类拆分剂的包 结拆分其中，
双羟基化合物作为主体分子
的包结拆分应用最为广泛。
Vin gradov
【
4
】
以
TADDOL
的类似物
(C YTOL)
为
包结拆分剂，实现了对甘油醛缩丙酮类化合物的拆分，拆分所得产品
(R) -
IPG
的收率达到
60%
，
ee
值为
97%
。
包结拆分过程中无化学反应的 发生，拆分过程的驱动力源自于主客体分
子之间的相互作用，作用力相对较弱，可以通过柱层析
溶剂交换或逐级蒸馏
3
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等 方法实现主客体间的分离包结拆分具有操作简单成本低廉易于规模生产等
点，具有很高的工业价值。
（四）组合拆分法
这是对经典成盐拆分法进行改进和完善而提出的一种
拆分方法 它通过使用一组结构相似的手性衍生物代替经典成盐拆分中单一的
手性拆分剂来实现对外消旋化合物的拆 分其过程可描述为
:D,L+2R
*
=DR
*
+LR
*
溶液中
(R
*
为手性衍生物
)
拆分过程中所使用的拆分剂是以常用手性拆分剂
为底物经结构修饰后的衍生物
Wynb erg
【
5
】
的科学家设计了一系列芳香环取代
的衍生物作为拆分剂 ，首次将组合拆分法应用于化学拆分过程中，取得了较
好的拆分效果与经典拆分法相比，由于组合拆分法 采用了一组结构相似的手
性衍生物作为拆分剂，因此，它具有结晶速度快产品收率高和纯度高等优
点。
二、手性拆分技术的进展
——
毛细管电泳技术
毛 细管电泳技术（
CE
）是
80
年代以来新兴的手性分离技术，特点是高
效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。毛细管电泳技术以高压
电场为驱动力，以毛细管为 分离通道，依据样品中各组分之间滳度和分配行
为上的差异而实现分离。用
CE
拆分药 物对映体需要加入各种不同的手性选择
剂才能达到分离的目的。目前常用手性选择剂有：环糊精、冠醚、 胆酸盐、
手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等
7
种类型，其中环糊精< br>及其衍生物是应用最广泛的手性选择剂
[6]
，如羟丙基
β
-
环糊精、磺丁基醚
-
β
-
环糊、羧甲基
-
β
-糊精等。
比较
CE
与
HPLC
在分离手性物质时的差别：
（一）
Piperaki
等用
β
-
环糊精
(β
-CD)
作载体用
HPLC
和
CE
分离氟西汀和
去甲基氟西汀两种手性化合物，认为
CE
可为
HPLC
选择拆分剂和有机改性
剂。
Valteheva
等用
HPCE
纤维素酶为手性选择剂拆分了
5
种伊受体阻断剂，
而
HP LC
未能将其拆分。
（二）
用
HPLC
及手性柱对吲达帕 胺和盐酸普萘洛尔对映体进行拆分，
但手性柱费用高，种类少，柱效低，使用寿命短，在实际应用中受到 限制。
高效毛细管电泳（
HPCE
）是近年来用于拆分手性药物的一种新技术，基本< br>原理是将手性选择剂加入背景电解质中，利用对映体与选择剂结合后的稳定
性不同，在电场作用下 ，以毛细管为通道，依据离子迁移速度的差异实现对
不同立体异构体的分离。高效毛细管电泳具有柱效高 ，样品进样量小，检测
限低，样品处理简单，操作简便，检测快速，实验成本低等特点，同时因手
性选择剂种类繁多，增加了对手性药物的选择性
[7 ]
所以在手性化合物分离领
域深受人们的青睐。
[8.9]
4
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（三）
建立高效毛细管电 泳法分离
3
种碱性药物对映体。采用未涂层熔
石英毛细管柱，
30 mmol .L
-1
NaH
2
PO
4
缓冲溶液中加入羧甲基
-
β
-
糊精（
CM-
β
-
CM
）作为背景电 解质，可使
3
种碱性药物的对映体得到较好的分离。结
果，在最佳条件下，吲达帕胺、 盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔的分离度（
R
）
分别为
4.79 , 2.45
和
6.90
。：
CM-
β
-CD
对吲达帕胺、盐酸 异丙嗪和盐酸普萘
洛尔有很高的对映体选择性。该方法重现性好，简便、快捷。
总结 ：
毛细管电泳技术
(CE)
已在分析手性物质纯度方面广泛应用
[5]
，
CE
在柱效、速度、成本等方面都比
HPLC
有优势，
CE没有泵送系统，且可通过
改变缓冲溶液和操作模式有效而广泛地分离更多的物质，在进样和检测时无
死体积，而
HPLC
则柱子和溶剂费用较高。总之，
CE
具有高灵敏 度、高速
度、低成本、应用范围广等优点，因而近年来发展非常迅速
[10]
。
三、色谱拆分法
用手性的物质，如淀粉、蔗糖粉及某些人工合成的手性大分子 作为柱层
析的吸附剂。当外消旋的被拆分物质通过层析柱时，可产生非对映异构的两
种吸附物， 它们被吸附的程度不同，因此在用溶剂洗脱时，有的先被洗下来
,
从而达到分离的目的
.
色谱拆分法一般分为毛细管电泳法
(CE)
、薄层色谱法
(TLC)、高效液相
色谱法
(HPLC)
、超临界流体色谱法
(SFC)
、气相色谱法
(GC)
。
（一）毛细管电泳法
(CE)
以 高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，
依据样品中各组分之间滳度和分配行为上的差异而实
现分离。
特点：高
效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。
Astrid Karbaum, Thomas
Jira
等人利用
CE
分离
1, 3,4-
硫代与
1,3,4 -
磺胺嘧啶衍生物
[11]
。
（二）薄层色谱法
(TLC)
薄层
色谱
法是一种吸附薄层色谱分离法，它利
用各成分对同一吸附剂吸附能力 不同，使在移动相（
溶剂
）流过
固定相
（吸
附剂）的过程中，连续的 产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到
各成分的互相分离的目的。
TLC
具 备快速、方便、经济的特点，主要用于定
性分析，定量分析也有报道。比如，
D- 10-
樟脑磺酸铵
-
薄层色谱法拆分普
萘洛尔对映体
[12]
。
但目前检测灵敏度均在
0.1%
以上，如何提高灵敏度，有待
进一步研究。< br>
（三）高效液相色谱法
(HPLC)
从
20
世纪
80
年代开始
,
高效液相色谱
(H
PLC )
逐渐成为对映体拆分的一种重要手段
,
其中有直接法和间接法两种
,
直
接法又可分为手性流动相添加剂法和手性固定相法。目前认为手性固定相法
5